阿爾茨海默病新藥：中國原研另辟蹊徑

周潔

2019年11月3日，新藥主要發明人、中科院上海藥物所研究員耿美玉向記者展示新藥樣品模型。

“那是一條路，崎嶇的路上，真的蠻孤獨的，真的蠻孤獨的。”說此話時，在阿爾茨海默癥藥物研究上付出22年時光的耿美玉教授，面對媒體鏡頭眼含熱淚。

如今，這份孤獨終于有了回報。

11月2日晚間，國家藥監局官網發布消息，國家藥品監督管理局有條件批準了甘露特鈉膠囊（商品名“九期一@”，代號GV-971）上市注冊申請，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能。

這款中國原創、國際首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥，由中國海洋大學、中科院上海藥物研究所、上海綠谷制藥有限公司研發，這款新藥的上市，填補了全球阿爾茨海默病治療領域17年無新藥上市的空白。

17年阿爾茨海默病領域

無新藥

阿爾茨海默癥，是比癌癥更為難治的不治之癥，也被認為最讓患者失去尊嚴的疾病。

這種俗稱老年癡呆的病癥，是一種神經系統退行性疾病，患者會出現記憶力減退、語言障礙、反應遲鈍、迷路、精神行為異常等現象，疾病后期，患者甚至不認識自己的親人，智能、語言功能完全喪失，他們變得緘默不語、臥床不起、屈曲性截癱、大小便失禁……

有數據顯示，2018年全世界有近5000萬老人患有阿爾茨海默癥，每3秒鐘，就有1位患者產生;而中國是阿爾茨海默病的重災區，估計有1000萬患者，隨著人口老齡化加速，預計到2050年我國患者將達4000萬，用藥規模超過300億元。

阿爾茨海默癥已成為僅次于心臟病、癌癥以外，導致老年人死亡的第三大殺手。

雖然阿爾茨海默癥患者數量眾多，但全球用于治療阿爾茨海默癥的藥物目前只有寥寥數款。數據顯示，2018年全球在研阿爾茨海默癥藥物項目共計112個，Ⅲ期臨床26個，Ⅱ期臨床63個，Ⅰ期臨床23個，其中疾病修正療法占比63%。

失敗一直是這一領域的主旋律。有業內人士表示，全球阿爾茨海默癥藥品研發成本已經高達2000多億美元，卻大多宣告失敗。自2002年乙酰膽堿酯酶抑制劑上市以來，這一領域再無新藥上市，至今已有17年。

正是在這樣的背景下，九期一@的成功上市，給阿爾茨海默病患者帶來了新的希望，也是中國科研人員在創新藥物研發領域的新貢獻。新藥獲批上市的消息一出，已經有不少患者家屬咨詢醫生和媒體，希望早日用到有效的新藥，減輕阿爾茨海默癥患者自己和家人的痛苦。

九期一@的Ⅲ期臨床試驗長達4年，主要牽頭研究者、上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心教授肖世富表示，“它是全世界第一個純安慰劑對照時間最長達到9個月的安慰劑對照研究。”根據之前Ⅱ期試驗的經驗，Ⅲ期試驗在診斷標準方面更加嚴謹，入組更加嚴格，招募病人更加困難，入組篩選失敗率基本達到50%。

國家藥監部門考慮到阿爾茨海默病患者數量龐大，并且是基于現在已經完成的大鼠致癌試驗結果，未發現藥品相關的致癌毒性，因此允許優先審批上市，同時需要在3個月內補交正式報告。

“主要療效指標像考試一樣，認知功能量表（ADAS-Cog）評分整體改善是2.54分，如果病情偏重一點，改善將近5分，更加明顯。比照做了6個月安慰劑研究的有代表性的藥物多奈哌齊，全世界做了34項雙盲隨機對照研究，在觀察半年的時候評分改善2.01分，相對來說‘九期一在9個月的時間能夠改善2.54分，我個人認為達到了非常滿意的療效。”

2.54分

相對來說“九期一”在9個月的時間能夠改善2.54分，我個人認為達到了非常滿意的療效。

此外，許多人對于國家藥品監督管理局文件中“有條件批準”九期一@上市感到不解，究竟何為“有條件批準上市”？

中國科學院上海藥物所學術所長、國家I類新藥九期一@主要發明人耿美玉研究員解釋稱，目前，九期一@的大鼠長期致癌試驗結果數據統計已全部完成，未發現與藥物相關的致癌風險，但試驗的正式報告尚未完成提交。常規來講，一個藥物所有資料全部正式報告完成之后才可以提交并發新藥證書，但是國家藥監部門考慮到阿爾茨海默病患者數量龐大，并且是基于現在已經完成的大鼠致癌試驗結果，未發現藥品相關的致癌毒性，因此允許優先審批上市，同時需要在3個月內補交正式報告。

“新藥研發是一個長期過程，需要在更多患者當中得到驗證，現在的基礎研究也還是冰山一角。接下來會按照國家藥監局的要求，做新藥上市之后的再評價以及真實世界的研究。”耿美玉說。同時，中國科學院上海藥物所和綠谷制藥也正在積極推進國際多中心臨床研究，目前美國FDA和歐洲EMA都已經完成第一次的預答辯溝通工作。

另辟蹊徑治療腦內疾病

由于發病機制尚不明確，阿爾茨海默癥治療多年來一直存在臨床治療難點，“只有找到發病機制，才能阻斷疾病進展，明顯改善癥狀。而從目前來看，其病因包括遺傳、外傷、腦炎病史等，也可能與精神和情緒相關聯，病因是很復雜的。由此可見其治療也需要多角度、多靶點的臨床研究。”上海交大醫學院附屬瑞金醫院神經內科鄧鈺蕾醫生在接受媒體采訪時表示。

此前，醫學界普遍通過腦脊液內淀粉樣蛋白 （β-amyloid protein， Aβ） 和tau蛋白的含量判斷患者是否患有阿爾茨海默癥。因此在過去幾十年中，全球各大公司的研發幾乎也都圍繞著β淀粉樣蛋白假說和Tau蛋白假說的理論進行通路開發。

1997年，耿美玉從東京大學留學回國，在中國海洋大學海洋藥物研究所建立了獨立的課題組。基于阿爾茨海默癥病程進展關鍵分子β淀粉樣蛋白聚集及其神經毒性產生均需內源性糖鏈參與這一病理基礎的認識，耿美玉開始了阿爾茨海默癥藥物研究。她帶領團隊從海藻提取物中找到一種有效成分，實驗證明對阿爾茨海默病有效。GV-971是課題組當年獲得的第一個抗阿爾茨海默癥的活性分子，因此將它命名為“971”。

雖然971在動物實驗中表現良好，但耿美玉始終不能解釋藥物的作用機制。為了解釋藥物為什么有效，之后的20多年里，耿美玉從沒有想過放棄。她不知疲倦地不斷推翻自己、推翻權威，上報到國家藥監局的研究資料一共179箱，53萬頁。

耿美玉團隊研究發現，在阿爾茨海默病的發展過程中，腸道菌群失衡，導致外周血中的“苯丙氨酸”和“異亮氨酸”的兩種代謝物質異常積累，它會誘導外周促炎性細胞（Th1）的分化和增殖，并促進它們侵潤入腦。而一旦這種細胞侵潤入腦，就會和腦內原有的M1型小膠質細胞共同活化，從而導致與阿爾茨海默病相關的神經炎癥發生。

11月3日，上海市政府舉行新聞發布會，披露新藥研發過程。

因此，九期一@的作用機制就是通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認知功能障礙。

靶向腦-腸軸的這一獨特作用機制，為深度理解九期一@臨床療效提供了重要科學依據。九期一@也是國際首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥。

近年來，隨著科學家對于腸道微生物的不斷研究，發現倡導微生物與人體多種疾病有著密切的聯系。大量研究表明，胃腸道菌群與代謝性疾病（肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等）、腦血管疾病、神經精神系統疾病、腫瘤等有著密切的關系。

“關于阿爾茨海默病和腸道菌群的報道有，但不多。腸道和神經系統疾病的相關研究算是一個新興領域，還沒占據主流，但正在受到越來越多的關注。”綠谷制藥生物部高級總監張靖表示，“在阿爾茨海默病轉基因小鼠上，我們監測了其發病全周期的腸道菌群變化，并通過抗生素處理去除腸道菌群，移植好的菌群、壞的菌群等研究手段，證明菌群的紊亂可以誘導阿爾茨海默病相關神經炎癥，導致認知功能下降。進一步深入研究發現，這一作用是通過菌群的特定代謝產物進入血液，影響外周免疫細胞，外周免疫細胞進而侵入大腦而實現的，從而證實腸道菌群紊亂是阿爾茨海默病的重要發病機制。”

她表示，團隊通過小鼠實驗找到關鍵的因果證據，有真實試驗數據支撐，將來還會在患者身上進一步確證。

創新機制助推新藥上市

九期一@的成功上市，是研究團隊22年苦心研究的結晶，也是上海創新策源能力不斷提升的重要標志。

以往，我國藥品注冊與生產兩大環節被“捆綁”在一起，僅允許具有《藥品生產許可證》的生產企業在取得藥品批準文號，經藥品生產質量管理規范認證后，方可生產該藥品。

2015年11月，我國10個省市被批準開展藥品上市許可持有人制度（MAH）試點，新規允許藥品生產許可與上市許可分離，允許藥品研發機構、科研人員作為藥品注冊申請人，提交藥物臨床試驗申請、藥品上市申請，在取得藥品上市許可及藥品批準文號后，成為藥品上市許可持有人。

此次九期一@獲批上市，正是上海在全國率先試點藥品上市許可持有人制度（MAH）、推動創新研發成果快速上市的成功案例之一。

此次九期一@獲批上市，正是上海在全國率先試點藥品上市許可持有人制度（MAH）、推動創新研發成果快速上市的成功案例之一。

據悉，九期一@的上市路上，得到上海市委市政府高度重視，市藥監局在市場監管局指導下，積極推進九期一@上市工作，主動與國家藥監局溝通，跨前服務，在產品注冊、資料申報、審評核查等方面做好協調指導。國家藥監部門優化審評流程，整個過程實現了提前介入、滾動提交、隨到隨審、并聯審批和同步核查，大大縮短了審批時間，在不到一年的時間里完成了從受理到審批的全過程。

在11月3日舉行的上海市政府新聞發布會上，上海市副市長吳清表示，上海將以九期一@研發成功與獲準上市為重要契機，吸收和借鑒寶貴經驗，積極推進上海生物醫藥科技創新和產業發展，全力加快建設具有全球影響力的科技創新中心。“打通藥物創新研發的最后一公里，將進一步簡化創新藥品和高端醫療器械進入醫院的招投標流程，加快推進重點創新產品應用推廣，爭取讓好藥更好、更早地造福百姓。”

耿美玉率領的團隊堅持22年，在中國海洋大學、中科院上海藥物所與上海綠谷制藥的接續努力下，成功研發治療阿爾茨海默癥新藥。

截至2019年10月底，上海市已有54家申請單位提交131個品種的MAH試點申請，其中有31個屬于尚未在國內外上市的1類創新藥。已有90個品種獲批成為MAH試點品種，63個品種獲得上市許可。

吳清指出，上海將全力推進醫保、人才等各個方面的政策，為新藥研制和生產銷售提供支持。

據悉，九期一@即將于11月7日投產，并于12月29日前把藥物供應到全國，有需要的患者可以憑醫生處方去各大藥房購買。

目前，這一藥物價格正在制定。綠谷制藥董事長呂松濤表示：“既要讓老百姓吃得起，也要在國際上有競爭力。”

“為了滿足更多患者的需求，上海市已經在張江科學城向綠谷制藥提供40畝生產建設用地，我們爭取今年年內動工，計劃3年建成。到時候，這個工廠可以滿足每年200萬患者的用藥需求。”呂松濤稱，這個工廠是完全按照美國GMP標準設計的，建成之時，也許九期一@在美國的新藥上市申請就能夠成功獲批。未來，新藥將從張江出口到全球。