重組人血管內(nèi)皮抑素治療晚期NSCLC的價(jià)值

王翠翠 車小川 李少欣

當(dāng)前肺癌位于惡性腫瘤全球發(fā)病率和死亡率第一位，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)屬于常見的肺癌類型，約占肺癌總數(shù)的80%～85%[1-2]。該病在病理特征上表現(xiàn)為生長(zhǎng)分裂較慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移比較晚。該病在臨床上可表現(xiàn)為患者早期沒有特征性臨床癥狀，不易受到患者重視[3]；當(dāng)出現(xiàn)顯著呼吸困難與咯血癥狀時(shí)，已處于晚期，失去了手術(shù)治療指征[4-5]。長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑(NP)方案是公認(rèn)有效的NSCLS一線化療方案，但仍有部分患者很難通過化療改善預(yù)后[6]。為此尋求新的NSCLC治療手段，防止NSCLC復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，提高NSCLC患者的生存率具有重要意義。現(xiàn)代研究表明腫瘤在生長(zhǎng)過程中可分泌多種促進(jìn)血管生成因子，促進(jìn)血管生成[7-8]。重組人血管內(nèi)皮抑素(Endostar，恩度)使腫瘤血管成熟與正常化，降低腫瘤組織內(nèi)血管密度，導(dǎo)致血流減少及腫瘤退縮，增加腫瘤組織對(duì)化療藥物的敏感性[9-10]。當(dāng)前有研究顯示重組人血管內(nèi)皮抑素與NP方案聯(lián)合治療晚期NSCLC，可以顯著提高單純化療的治療效果[11]，但是具體的作用價(jià)值尚不明確，在本地區(qū)也無相關(guān)報(bào)道。本文具體探討了重組人血管內(nèi)皮抑素治療晚期NSCLC的價(jià)值，希望為創(chuàng)新地推廣應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑素提供參考。現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

研究時(shí)間為2014年5月到2017年3月，采用回顧性研究方法，選擇在我院腫瘤科診治的晚期NSCLC患者88例，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡40～65歲，符合晚期NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)(均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷證實(shí))，具有化療指征與可測(cè)量的病灶；醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)了此次研究，化療期間無死亡情況發(fā)生；外周血象基本正常，心肝腎功能無顯著異常；患者在自愿條件下簽署了知情同意書；臨床與隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床與隨訪資料缺乏者；既往接受過其他方案治療者；妊娠與哺乳期婦女；存在化療禁忌證。根據(jù)治療方法的不同分為實(shí)驗(yàn)組48例與對(duì)照組40例，兩組患者的腫瘤直徑、分化程度、臨床分期、病理類型等對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料對(duì)比

1.2 方法

對(duì)照組：采用NP方案化療，選擇長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2，靜脈注射，d1、d5，順鉑75 mg/m2，靜脈注射，d1或分次給藥，每21 d重復(fù)為1個(gè)周期。

實(shí)驗(yàn)組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予重組人血管內(nèi)皮抑素治療，實(shí)驗(yàn)組人血管內(nèi)皮抑素劑量為7.5 mg/m2，加入0.9%生理鹽水250 ml稀釋后，靜脈滴注，滴注時(shí)間為3 h左右，1次/d，連用14 d為1個(gè)周期，間歇7 d后重復(fù)使用。

兩組都治療觀察3個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

療效標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)可測(cè)量病灶的變化進(jìn)行判定。完全緩解(CR)：病灶消失，無新病灶出現(xiàn)；部分緩解(PR)：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小>30%；穩(wěn)定(SD)：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增大但未達(dá)PD；進(jìn)展(PD)：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。總有效率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。所有患者在治療前后采集空腹抽取靜脈血3 ml，靜置30～60 min，3000 r/min離心10 min(離心半徑10 cm)，取上層血清，應(yīng)用ELISA法測(cè)定E-cadherin含量。兩組患者治療期間的不良反應(yīng)參照WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性不良反應(yīng)分度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，分為1～4級(jí)。隨訪至2018年8月，記錄總生存期與無進(jìn)展生存時(shí)間，無進(jìn)展生存時(shí)間(progression free survival，PFS)為開始治療至第1次發(fā)生PD的時(shí)間或任何原因死亡的時(shí)間間隔，總生存期(overall survival，OS)為從化療開始之日起至死亡或末次隨訪之日止。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.00軟件對(duì)計(jì)量數(shù)據(jù)與計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差、構(gòu)成比表示計(jì)量數(shù)據(jù)與計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)，計(jì)量數(shù)據(jù)與計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)的對(duì)比用t檢驗(yàn)與卡方分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 總有效比較

實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療總有效率分別為68.8%和50.0%，實(shí)驗(yàn)組高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組化療總有效情況對(duì)比/例

2.2 不良反應(yīng)比較

兩組治療期間的不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)、肝腎反應(yīng)、皮膚反應(yīng)等，多為1～2級(jí)，對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組化療不良反應(yīng)情況對(duì)比/例

2.3 E-cadherin變化對(duì)比

兩組治療后血清E-cadherin水平低于治療前，實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組，對(duì)比差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療E-cadherin變化對(duì)比

2.4 生存情況對(duì)比

隨訪至2018年8月，實(shí)驗(yàn)組的總生存期與無進(jìn)展生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組隨訪生存情況對(duì)比月)

3 討論

NSCLC是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，絕大多數(shù)患者在確診時(shí)已為晚期，無法進(jìn)行手術(shù)，化療是目前針對(duì)晚期NSCLC的延長(zhǎng)生存期的主要手段[12]。NP方案是當(dāng)前該病的一線化療方案，但患者的5年生存率并沒有顯著提高[13]。

有研究表明當(dāng)腫瘤直徑≥2 mm時(shí)，微環(huán)境提供的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不能滿足腫瘤的生長(zhǎng)，此時(shí)腫瘤細(xì)胞分泌的促血管生長(zhǎng)因子可促進(jìn)新生血管的形成[14]。為此血管抑制劑治療腫瘤已經(jīng)成為腫瘤新的治療手段，主要包括干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞附著及遷移、抑制及干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)等方法[15]。本研究顯示實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療總有效率分別為68.8%和50.0%，實(shí)驗(yàn)組高于對(duì)照組(P<0.05)；兩組治療期間的不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)、肝腎反應(yīng)、皮膚反應(yīng)等，多為1～2級(jí)，對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明重組人血管內(nèi)皮抑素的應(yīng)用能提高治療效果，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。當(dāng)前也有研究表明血管內(nèi)皮抑素能明顯抑制食管癌細(xì)胞的增殖，減少微血管密度[16]。從機(jī)制上分析，血管內(nèi)皮抑素跟同體細(xì)胞基因一樣，基因型較為穩(wěn)定，具有廣譜抗瘤效應(yīng)，不易產(chǎn)生突變而獲得耐藥；且其對(duì)原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶都可產(chǎn)生顯著的抑制作用，還對(duì)腫瘤內(nèi)部淋巴管生成及腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的抑制作用[17]。

聯(lián)合抗血管生成治療藥物是目前的研究熱點(diǎn)，重組人血管內(nèi)皮抑素能夠特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，阻止惡性腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[18]。本研究顯示觀隨訪至2018年8月，實(shí)驗(yàn)組的總生存期與無進(jìn)展生存時(shí)間顯著多于對(duì)照組(P<0.05)，表明重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療能延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明，NSCLC發(fā)生與發(fā)展的先決條件是對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)(extra-cellular matrix，ECM)降解，破壞基底膜的完整性，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[19-20]。E-cadherin是維持上皮表型的重要黏附分子，E-cadherin缺失可激活Wnt信號(hào)通路及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)通路，具有誘導(dǎo)上皮細(xì)胞正常分化調(diào)節(jié)及維持組織完整性的作用[21]。本研究顯示兩組治療后血清E-cadherin水平低于治療前，實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組，對(duì)比差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。從機(jī)制上分析，重組人血管內(nèi)皮抑素可抑制腫瘤血管生成，也可通過阻止細(xì)胞內(nèi)表達(dá)E-cadherin，從而阻止惡性腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[22]。不過本研究也存在一定的不足，研究的樣本數(shù)量不足，且對(duì)于機(jī)制分析還不明確，重組人血管內(nèi)皮抑素的應(yīng)用劑量還需要進(jìn)一步確認(rèn)分析。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑素治療晚期NSCLC能抑制E-cadherin的表達(dá)，不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，從而提高治療效果，延長(zhǎng)患者的生存期。