新型多靶點抗VEGF融合蛋白Conbercept治療濕性年齡相關性黃斑變性的臨床研究

李寧，尹莎

(1.武警四川省總隊醫院眼科；2.樂山市中醫醫院中藥房，四川 樂山 614000)

濕性年齡相關性黃斑變性(wet age-related macular degeneration，w-AMD)患病率伴隨年齡增長而逐漸增高，好發于中老年人群體，其病理特征是視網膜下新生血管生成，且異常的新生血管十分脆弱，容易引起出血和液體滲漏，進而破壞黃斑和視力進行性下降，最終導致失明[1]。相關研究[2-3]表明血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達上調是脈絡膜新生血管(choroidal neovascularizatio，CNV)形成的最重要原因，相應的抗VEGF治療也已成為w-AMD的首選治療方案。Conbercept是中國第1個具有全球自主知識產權的新一代多靶點抗VEGF融合蛋白，于2013年12月上市。國家食品藥品監督管理總局批準其用于治療w-AMD。但目前尚無國產Conbercept和進口抗VEGF制劑效果比較的報道，其臨床應用價值尚需大量研究論證。本研究對100例單眼w-AMD患者分組治療，重點評估Conbercept治療w-AMD的醫學價值、經濟價值。現報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集武警四川省總隊醫院眼底病專科2016年9月至2018年2月收治的100例單眼w-AMD患者。根據選用抗VEGF藥物的不同將納入100例w-AMD患者分為Conbercept(康柏西普)組和Lucentis(雷珠單抗)組，每組均50例。Conbercept組中，男性27例，女性23例；年齡50～74歲，平均(58.72±5.61)歲；BCVA為0.11～0.15，平均(0.13±0.02)；合并糖尿病9例，高血壓8例。Lucentis組中，男性26例，女性24例；年齡50～75歲，平均(58.56±5.58)歲；BCVA為0.11～0.15，平均(0.13±0.01)；合并糖尿病10例，高血壓7例。

納入標準：(1)入院后均接受常規眼科檢查，最佳矯正視力(BCVA)≥0.1，熒光素眼底血管造影(FFA)、光學相干斷層掃描(OCT)檢查顯示有典型性脈絡膜新生血管(CNV)，確診w-AMD；(2)患者年齡50～70歲，全身生理機能較好，精神意識清晰和溝通無障礙，具備配合隨訪研究的條件；(3)入組前3個月未接受任何相關治療；(4)患者和家屬對研究知情同意。排除標準：(1)合并老年性白內障、糖尿病視網膜病變或其他黃斑新生血管性疾病；(2)患眼活動性炎癥或感染；(3)合并心腦血管、肝腎功能不全、惡性腫瘤、眼底手術等。本研究經醫院倫理委員會批準。兩組w-AMD患者資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

所有w-AMD患者均接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療，采用“3+PRN”方案，即患者治療3個月內，每月患眼注入1次，3個月后根據復查情況按需注射。兩組患者玻璃體內注射術均始終遵守無菌操作規范，并制定6個月隨訪計劃。

具體方法：術前3 d給予氧氟沙星眼液滴眼，4次/d，進入手術室內囑咐患者取平臥位，常規消毒鋪巾，給予鹽酸愛爾卡因滴眼液眼球表面麻醉，打開眼瞼，5 %聚維酮碘鹽酸氯化鈉沖洗結膜囊。手術醫師于顳下方局角膜緣3.5～4 mm處入針，其中Conbercept組緩慢注入Conbercept(朗沐，康柏西普眼用注射液；成都康弘生物科技有限公司)0.05 mL，Lucentis組注射Lucentis(諾適得，雷珠單抗注射液；瑞士 Novartis Pharma Schweiz AG)0.05 mL。兩組注射完畢出針時，手術醫師用醫用棉簽適當壓迫進針口10～15 s，仔細觀察眼底視盤動脈搏動和有無光感，術后涂典必殊眼膏和無菌紗布包扎術眼。第1次注射后3 d內密切監測眼壓和預防術后感染處理，觀察有無眼內感染或其他不良反應，之后1個月內于照注射后1周、半個月、1個月復查。兩組持續注射3次后，按需進行眼內注射。

3次注射后再注射標準：中心視網膜厚度(CRT)增加≥100 μm，OCT檢查提示新出現、復發或持續存在的視網膜下或視網膜層間積液，FFA檢查提示新發CNV、存在滲漏，新的黃斑區出血或之前出血面積≥50%視盤面積等。3個月后按需注射，且必須由兩名資深眼科醫師根據各項檢查結果，討論、評估，得出一致結論。

1.3 觀察指標

所有w-AMD患者均在醫師指導下接受治療，由同一眼科護理團隊指導術后注意事項，自首次注射開始隨訪6個月，做好復查檢查記錄。比較兩組治療前后BCVA、CRT和CNV面積變化，每次復查均行OCT檢查，FFA檢查僅在入組時和注射3、6個月檢查；比較兩組醫療費用和相關不良反應發生情況。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者w-AMD患者隨訪檢查指標比較

兩組w-AMD患者治療前BCVA、CRT和CNV面積比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療3 d、1周、半個月、1個月、3個月、6個月時，兩組患者BCVA呈逐漸提高趨勢，CRT、CNV面積逐漸下降，與治療前相較，差異均有統計學意義(P<0.05)。兩組w-AMD患者BCVA、CRT和CNV面積變化比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組w-AMD患者BCVA、CRT和CNV面積變化比較

*P<0.05，與本組治療前比較。

2.2 兩組w-AMD患者醫療費用比較

兩組w-AMD患者除注射抗VEGF藥物不同，其他手術處理及復查等均相同，故不納入組間醫療費用比較范圍。根據“3+PRN”方案治療w-AMD的臨床經驗，每只患眼按注射6次計算。Conbercep組：Conbercetpt 價格6 800元/支，費用共計50只患眼×6次×6 800元/次=204萬元；Lucentis組：進口的Lucentis價格9 800元/支，費用共計50只患眼×6次×9 800元/次=294萬元。組間比較可知，國產抗VEGF藥物Conbercep比進口Lucentis價格便宜3 000元/支，每只患眼治療費用可節省1.8萬元，本研究Conbercep組比Lucentis組共節省90萬元。

2.3 兩組w-AMD患者治療隨訪不良反應比較

Conbercep組：術后有12.00%(6/50)患眼出現少量結膜下出血，6.00%(3/50)出現一過性眼壓升高，2.00%(1/50)角膜水腫；Lucentis組：出現10.00%(5/50)少量結膜下出血、6.00%(3/50)一過性眼壓升高和2.00%(1/50)短暫眼內異物不適感。上述不良反應經簡單處理或休息后自行好轉，患者耐受性好，均未出現視網膜脫離、眼內炎等并發癥，兩組w-AMD患者不良反應率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

AMD可分為干性AMD和w-AMD，和干性AMD相比，w-AMD對患者的危害更加嚴重，病情進展迅速，也是導致50歲以上人群不可逆盲的重要因素，嚴重中心視力喪失的AMD患者中約90%屬于w-AMD。因此，w-AMD被稱為“中老年人視力殺手”，早診斷、早治療是保留或恢復視力的關鍵[4]。據統計[5-6]全球不可逆性致盲性眼病中，w-AMD占到第二位；在美國，w-AMD是50歲以上人群失明的首要原因；在我國，受人口基數大和人口老齡化進程加快影響，我國w-AMD患者基數龐大，50歲以上人群患病率已達15%以上。目前，抗VEGF治療已成為國際上普遍認可的w-AMD首選療法，抗VEGF藥物的開發研制及臨床研究是眼科界領域的重點[7]。

目前，臨床常用的抗VEGF制劑(如Lucentis、Avastin、Pegaptanib等)均是國外研發的單克隆抗體制劑，玻璃體腔內注射后能夠直接阻斷血管內皮生長因子A的作用，不僅像激光治療和光動力療法一樣破壞已經形成的新生血管，減少其出血和滲漏，還從上游阻斷異常新生血管的形成，對改善w-AMD視力效果顯著[8-9]。然而，進口抗VEGF制劑價格非常昂貴，患者身心和醫療負擔較為沉重。國產Conbercept自問世以來備受矚目，其作為一種VEGF受體與人免疫球蛋白Fc段基因重組的全人源化抗VEGF融合蛋白，能競爭性阻斷VEGF和胎盤生長因子與內源性受體結合，成為新一代多靶點抗VEGF融合蛋白[10-11]。

本研究所有w-AMD患者均在資深眼科醫師團隊指導下，結合常規眼科檢查、FFA和OCT等檢查結果給予抗VEGF藥物“3+PRN”方案治療，最大限度避免用藥誤差。本研究顯示，兩組首次注射后3 d、2周、半個月、1個月、3個月和6個月的BCVA均呈逐漸提高趨勢，FFA、OCT檢查顯示CRT、CNV面積逐漸下降，與鄭青青[12]研究結論相吻合，說明兩組w-AMD患者的視力和黃斑區結構恢復較好。相關報道[13-14]指出，注射Conbercept后，可通過特異性阻斷VEGF來抑制CNV生長和滲漏，臨床療效確切。兩組w-AMD患者治療隨訪期間均未出現視網膜脫離、青光眼等，僅有少量結膜下出血、一過性眼壓升高等不良反應，患者耐受，安全性均較好[15]。和Lucentis比較，國產Conbercep在價格上占據明顯優勢，本研究中Conbercep組醫療費用比Lucentis組共計節省90萬元，平均單眼節省1.8萬元醫療負擔，降低比例達30.6%。結合我國處于發展中國家和w-AMD患者基數龐大的國情，積極推廣國產Conbercep具有顯著的經濟社會價值。

綜上，w-AMD患者應積極接受抗VEGF治療，藥物選擇上推薦國產Conbercep，它不僅臨床效果、安全性和進口Lucentis接近，而且醫療費用更加低廉，值得臨床大力推廣應用。