血清堿性磷酸酶對急性腦梗死發生、側支循環及預后的影響

劉琳，羅華

(西南醫科大學附屬醫院，四川 瀘州 646000)

急性缺血性腦卒中是神經科常見的急重癥，具有較高發病率、致殘率、病死率和復發率，給家庭和社會帶來沉重的負擔。其發生的重要病因之一是顱內大動脈狹窄、閉塞，當這類腦梗死發生時側支循環的建立對于維持腦灌注水平的尤為重要，可一定程度減輕腦損傷程度和改善預后。近年的研究表明，堿性磷酸酶(ALP)水平與心腦血管疾病[1-3]、外周血管疾病[4]發生及預后密切相關；Karabulut等[5]發現血清 ALP 水平與冠狀動脈側支循環不良有關。而血清ALP水平是否會對腦梗死及其側枝循環產生影響，目前國內鮮有研究。本研究通過探討血清ALP水平與腦梗死發生、側枝循環及預后的關系，以期為臨床評估腦梗死，改善其預后提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集2017年1月至2019年1月西南醫科大學附屬醫院神經內科住院患者中經頭顱MRI及CTA證實為頸內動脈或大腦中動脈重度狹窄或閉塞的急性腦梗死患者共118例為病例組，其中男性69例，女性49例，平均年齡(66.13±9.68)歲；另收集性別、年齡相匹配的健康體檢者50名為對照組，其中男性27名，女性23名，平均年齡(64.42±8.73)歲。納入標準:(1)符合中國急性缺血性腦卒中診療指南中的腦梗死診斷標準[6]；(2)經CTA證實單側頸內動脈或大腦中動脈重度狹窄(狹窄率70%～99%)或閉塞；(3)處于腦梗死急性期，且病程≤3天；(4)常規藥物治療，未行血流再灌注治療；(5)入院24 h內完善空腹血檢查。排除標準：(1)存在可能影響血清ALP水平的疾病(肝腎、骨骼、內分泌、血液系統等疾病)；(2)由其他原因(感染性、免疫性、高凝狀態、血液病等)所致的急性腦梗死；(3)相關臨床資料不完整者。該研究經過西南醫科大學附屬醫院倫理委員會批準，取得所有受試者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 病史采集 收集所有受試者的病史資料：包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、心臟病史(包括冠心病史及心律失常)、吸煙史、飲酒史及肝腎系統、骨骼系統和血液系統疾病史。

1.2.2 生化指標測定 采集所有受試者空腹>8 h的靜脈血，測定血清堿性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、肌酐(CRE)、尿酸(UA)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等指標。

1.2.3 影像學檢查 所有受試者均進行頭顱MRI掃描，確診為新發腦梗死。完善頭頸CTA，以rLMC來評價側枝循環。rLMC (20分)是基于對軟腦膜動脈和豆紋動脈的分級(0分:未見；1分:較對側少； 2分:等于或多于對側相應區域)，評估的區域包括6個Alberta卒中項目早期CT評分(Alberta stroke program early CT score，ASPECTS)區域( M1-6)及大腦前動脈區域和基底節區及外側裂軟腦膜動脈評分為 0、2、4。并通過rLMC評分將側支循環建立情況分為：不良側枝(0～10分)、中等側枝(11～16分)、良好側枝(17～20分)[7]。

1.2.4 神經功能缺損程度和預后評價 量表評定由一位經專業培訓后的神經內科醫師獨立完成。(1)入院時應用美國國立衛生院卒中量表(NIHSS)中文版進行患者的神經功能缺損程度的評價。(2)發病90 d后以電話或門診形式隨訪，并行mRS評分以評估病例組神經功能恢復情況；據mRS得分將病例組分為預后良好組(mRS評分≤2分)，預后不良組(mRS評分>2分)。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 一般資料和ALP水平的比較

病例組與對照組在性別、年齡、糖尿病史、吸煙病史、飲酒病史、ALT、AST、CRE、BUN、TG、TC、LDL-C比較，差異無統計學意義(P>0.05)。病例組高血壓病比率和ALP水平高于對照組，HDL-C水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 腦梗死患者不同側枝循環血清ALP水平比較

單因素方差分析發現，不同側枝循環血清ALP水平隨rLMC評分的增高而降低，差異有統計學意義(P<0.05)。進一步組內比較，不良側枝與中等側枝、良好側枝組間差異以及中等側枝與良好側枝組間差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 病例組與對照組一般資料及血清ALP指標的比較

表2 不同側枝循環組一般資料及血清ALP水平比較

2.3 腦梗死患者不同預后組ALP水平比較

預后良好組與預后不良組間行獨立樣本t檢驗，結果顯示預后良好組ALP水平(86.58±17.02)U/L低于預后不良組(97.31±20.00)U/L，差異有統計學意義(t=-3.088，P<0.05)。

2.4 血清ALP與各因素的相關性比較

Spearman相關分析結果顯示，血清ALP水平與腦梗死后90 d mRS評分呈正相關(r=0.191，P=0.038)，與腦梗死后側枝循環評分呈負相關(r=-0.294，P=0.01)。Pearson相關分析結果顯示，血清ALP水平與NIHSS評分的相關性無統計學意義(r=0.157，P=0.09)。見表3。

表3 ALP與各指標相關性分析

2.5 腦梗死發生的影響因素的二分類Logistic回歸分析

以是否發生腦梗死為因變量，一般臨床資料為自變量，采用單因素分析后，將有意義的變量(P<0.1)進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，ALP(OR=1.045，95%CI:1.022～1.069)和高血壓病(OR=6.741，95%CI:2.756～16.487)為腦梗死發生的獨立危險因素。HDL-C (OR=0.257，95%CI:0.099～0.665)為獨立保護因素。見表4。

表4 Logistic 回歸模型分析臨床資料與急性腦梗死發生的關系

2.6 血清ALP水平對腦梗死發生的預測價值

ROC曲線評價ALP對腦梗死發生的價值判斷為曲線下面積為0.724(95%CI：0.634～0.813，P<0.05)，根據ROC曲線坐標，不同ALP值對ACI診斷的靈敏度和特異度，計算約登指數，確定最佳界值，當ALP取80.4 U/L時，約登指數達最大(0.389)，此時預測靈敏度為72.9%，特異度為66.0%。見圖1。

3 討論

ALP作為一種廣泛存在于真核生物體內的膜結合金屬酶，目前主要用于骨骼系統、肝膽系統等疾病的診斷與鑒別。近年來，ALP被認為是一種重要的血管鈣化調節劑，與多種動脈粥樣硬化性疾病有關，因而受到廣泛的關注。

本研究通過對病例組與對照組一般資料及血清ALP水平比較發現，病例組ALP值和高血壓病比率均高于對照組，HDL-C值低于對照組。高血壓病、低HDL-C水平是公認的腦梗死危險因素[8]，而ALP對腦梗死發生的影響尚不明確，可能存在多種機制。目前廣泛接受的觀點是ALP通過參與血管鈣化而作用于腦血管，促進其動脈粥樣硬化的形成，最終導致腦梗死的發生[9]。血管鈣化類似于原位骨形成過程，ALP通過影響成骨過程而發揮作用[10]，同時，ALP還可能通過阻斷鈣化抑制劑[10-11]或調節細胞凋亡途徑[12]，加速血管鈣化的發生。除參與血管鈣化外，ALP還通過其他途徑導致腦梗死的發生。Sata等[13]研究發現造骨細胞(其細胞活性由骨型ALP評價)通過調節骨髓中造血干細胞的產生，而使促動脈重塑的平滑肌細胞的生成增加，最終在動脈粥樣硬化及維持血管穩態中起著重要作用。因此，血清ALP水平升高可能與血管穩態失衡有關。此外，多項研究[14-15]表明，ALP水平與C反應蛋白密切相關，ALP或許通過炎癥反應干預動脈粥樣硬化過程而影響的腦梗死的發生。

最新研究[5]顯示，血清ALP水平是冠心病的預后不良的影響因素，ALP水平的升高與冠脈側枝循環不足有關。本研究以Menon等[7]提出基于軟腦膜動脈和豆紋動脈的分級的rLMC系統評價病例組側枝循環，發現rLMC得分較高者，ALP水平相對較低，二者呈負相關。無論冠脈或腦血管側枝循環，其形成均有賴于內皮和血管的完整性。當血清ALP水平升高時其促血管鈣化的作用越強，對血管壁的損害就越嚴重，嚴重干擾側枝循環的建立。因此，血清ALP在一定程度上可反應腦梗死患者側枝循環建立情況。對不同預后組進行分析發現，預后不良組ALP水平高于預后良好組，ALP水平與90 d mRS評分呈正相關，ALP水平越高，mRS評分越高，預后越差。這可能與ALP作為一種血管鈣化劑調節劑[9]、急性時相反應物[13-14]以及營養不良和代謝綜合征的重要體現三者的共同作用有關。Kim等[16]研究發現高水平ALP與首發腦梗死患者90 d預后不良有關，是急性腦梗死長期功能恢復不良的獨立預測因素。同時，Zong[3]等對腎功能完好的中國人群進行1年的隨訪，也發現血清ALP是腦卒中患者不良功能預后的獨立預測因子，二者再次印證了本研究結果。

為探討血清ALP水平與腦梗死患者神經功能缺損關系，本研究將ALP水平與入院NIHSS評分做相關性分析，結果顯示，血清ALP與入院NIHSS評分的相關性無統計學意義，與周霞等[9]研究結果不同，這可能與選取的研究對象的差異及樣本含量較少有關。此外，多因素Logistic回歸分析發現，血清ALP和高血壓病為腦梗死發生的獨立危險因素，HDL-C為獨立保護因素。高血壓及HDL-C與腦梗死的關系已在多項研究得以證實，而血清ALP與腦梗死發生鮮有研究。為進一步研究ALP水平對腦梗死發生的預測價值，本研究使用ROC分析，結果顯示，曲線下面積為0.724，當ALP取80.4 U/L時，約登指數達最大值，此時預測靈敏度為72.9%，特異度為66.0%。目前臨床上對血清ALP缺乏重視，但血清ALP水平較高者其發生腦梗死的風險可能相對較大、腦梗死后側枝循環及預后相對較差，故ALP值對腦梗死測評有一定的意義，值得關注。

綜上所述，血清ALP水平與腦梗死的發生、90 d mRS評分正相關，與側枝循環評分呈負相關，ALP水平是顱內大血管重度狹窄或閉塞的腦梗死發生的獨立危險因素，臨床有可能通過ALP水平來評估腦梗死，或通過降低其水平來改善腦梗死預后。