蘆丁與消化系統炎癥性疾病關系的研究進展

褚旭芳，宋順喆，王笑楠，李妍霞，汪 旭※

(1.中國醫科大學附屬第一醫院消化內科，沈陽 110001； 2.大連醫科大學附屬第一醫院消化內科，遼寧 大連 116011； 3.威海市中心醫院消化內科，山東 威海 264400)

消化系統具有消化、吸收、免疫等功能，是保證人體新陳代謝正常進行的一個重要系統。炎癥是機體對損傷因子做出的防御反應，涉及多種炎癥細胞因子、炎癥介質、趨化因子以及相關信號分子，是消化系統疾病中常見的基本病理過程。炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)和胰腺炎等消化系統炎癥性疾病具有病因不明、難治愈及易復發等特點，目前藥物治療存在缺陷，進一步探索療效肯定、價格便宜、不良反應少的治療藥物非常必要。

黃酮醇是類黃酮化合物的一種，類黃酮屬于天然存在的多酚化合物家族，基本化學結構是C6-C3-C6[1]，主要在植物體中具有廣泛功能作用的次生植物代謝物中形成，大量存在于水果、飲料、蔬菜、干豆類以及谷物中，并具有抗炎、抗過敏、抗增殖、抗癌、防紫外線輻射等作用[2]。蘆丁(3,3′,4′,5,7-五羥基黃酮-3-鼠李糖苷)是一種大量存在于蕎麥、洋蔥、茶葉以及蘋果等植物中的黃酮醇[3-4]。1842年蘆丁首先從植物蕓香中分離出來[5]，因而也被稱為蕓香苷、槲皮素-3-蕓香糖苷、槐糖苷、維生素P等。化學上蘆丁是由黃酮糖苷配基槲皮素和二糖蕓香糖組成的糖苷。蘆丁具有多種藥理學活性，包括抗炎、抗氧化、抗糖尿病、抗肥胖、抗癌、細胞保護、血管保護、神經保護以及心臟保護等活性。此外，蘆丁在消化系統疾病的炎癥過程中具有明顯的調節作用[6-9]。現就蘆丁在IBD、急慢性胰腺炎以及肝臟損傷等消化系統炎性疾病中的作用進行綜述。

1 蘆丁的活性

1.1抗炎活性 蘆丁在炎癥過程中具有明顯的調節作用。Kauss等[10]報道，蘆丁可抑制腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白細胞介素(interleukin，IL)-1、IL-8、遷移抑制因子等重要促炎因子的轉錄，并可通過調節炎癥細胞因子如IL-6、TNF-α、γ干擾素以及相關的活化蛋白-1和核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)信號轉導途徑抑制炎癥反應。在體外試驗中，蘆丁可以抑制活化的人巨噬細胞中炎癥相關基因的表達以及一氧化氮、TNF-α、IL-1和IL-6的釋放[10]；在體內實驗中，蘆丁可減輕關節炎大鼠和結腸炎小鼠的炎癥以及臨床癥狀和體征[11-12]。Benavente-Garcia和Castillo[13]描述，蘆丁通過抑制不同的促炎介質如花生四烯酸衍生物、前列腺素E2和前列腺素F2、血栓素A2的合成和生物活性發揮抗炎特性[7]。蘆丁還可能是環氧合酶-2抑制劑的潛在候選物，而環氧合酶-2是環加氧酶的誘導型異構體，其負責在炎癥部位產生大量的前列腺素[14]。在小鼠特應性皮炎模型中，蘆丁通過抑制Th2細胞因子(IL-4、IL-5、IL-13)、Th1細胞因子(γ干擾素)以及IL-31、IL-32的表達調節特應性皮炎，通過抑制過敏性接觸性皮炎中Th1細胞因子(γ干擾素、TNF-α)、Th2細胞因子(IL-4、IL-5、IL-10)、Th17細胞因子(IL-17)以及血清免疫球蛋白G2ɑ的表達調節過敏性接觸性皮炎，以達到治療的目的[15]。

1.2抗氧化活性 蘆丁顯著的抗氧化活性基于3種機制：B環中的鄰二羥基結構，C環中4-氧代官能團偶聯的2,3雙鍵，A和C環中具有4-氧代官能團的7-和5-OH基團[16]。Choi等[17]發現，蘆丁可改善皮膚真皮密度，減少細微皺紋，并增強彈性，因此可作為抗衰老化妝品的主要成分。蘆丁可通過抗氧化和抑制TGF-β1-Smad信號轉導，有效改善5/6Nx大鼠的腎功能[18]。蘆丁還可通過抑制氧化應激和促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)-NF-κB通路減少脂多糖誘導的急性肺損傷[19]。

1.3血管保護活性 在體外，蘆丁通過阻斷血小板聚集、抑制內皮細胞單層損傷，誘導纖維蛋白形成[20]。Belczak等[21]發現，與安慰劑相比，血管活性藥物如香豆素+曲克蘆丁的使用與慢性靜脈疾病患者生活質量的顯著改善相關，并且可能對患者的癥狀緩解有效。蘆丁還可通過改善血管平滑肌細胞的代謝紊亂以及減輕血管平滑肌細胞的早衰，減輕動脈粥樣硬化的負擔并穩定斑塊，其可能在治療糖尿病動脈粥樣硬化上發揮一定的作用[22]。目前蘆丁主要作為血管保護劑應用于臨床。蘆丁是合成曲克蘆丁的主要原料，曲克蘆丁為心腦血管用藥，其能有效抑制血小板聚集，防止血栓形成。

1.4心臟保護活性 流行病學研究表明，常規攝入類黃酮與心血管疾病風險降低有關，類黃酮可通過改善冠狀動脈血管的舒張，降低血液中血小板的凝結能力以及防止低密度脂蛋白氧化等降低冠心病的發生風險[13]。有研究表明，由于蘆丁具有清除自由基、抗氧化和膜穩定性等作用，其在異丙腎上腺素誘導的心臟毒性大鼠模型中通過保護溶酶體膜進而發揮保護心臟的作用[23]。蘆丁可能通過抗氧化作用在正常和糖尿病大鼠的缺血再灌注損傷中發揮心臟保護作用[24]。蘆丁在鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠中的心臟保護作用是通過改變TNF-α、C反應蛋白、腦鈉尿肽的水平以及抗氧化實現的[25]。

1.5抗癌活性 Ben Sghaier等[26]的研究檢測了蘆丁對人肺癌(A549)和結腸(HT29和Caco-2)癌細胞系的影響發現，蘆丁可抑制癌細胞的活性，顯著減少HT29細胞中超氧化物的產生，并影響A549和HT29細胞的黏附和遷移，表明蘆丁可能是肺癌和結直腸癌的抗癌劑[19]。蘆丁對肝癌也有一定的治療作用，用蘆丁負載的(聚乳酸共-羥基乙酸)納米粒子治療降低了肝結節、壞死形成、炎癥細胞浸潤、血管炎癥以及細胞腫脹的發生率，同時顯著下調了促炎細胞因子的水平[27]。

1.6神經保護 蘆丁通過減少氧化應激、炎癥反應以及抑制p38 MAPK途徑降低促凋亡蛋白的表達，從而保護脊髓細胞[28]。在實驗性蛛網膜下腔出血大鼠模型中，蘆丁通過抑制晚期糖基化終末產物受體-NF-κB介導的炎癥信號通路發揮神經保護作用[29]。蘆丁可通過降低血漿葡萄糖水平、抑制神經炎癥、降低氧化應激、增加硫化氫以及核因子E2相關因子-2的水平，增強抗氧化防御系統的能力，從而發揮保護糖尿病神經病變大鼠的作用[30]。在阿爾茨海默型散發性癡呆模型中，蘆丁通過降低環氧化酶2、膠質纖維酸性蛋白、IL-8、誘導型一氧化氮合酶、NF-κB的水平，阻止海馬的形態變化，降低大腦中鏈脲佐菌素誘導的炎癥反應[31]。

2 蘆丁與消化系統炎癥性疾病的關系

2.1蘆丁與IBD IBD是一種頑固、慢性、復發性以及非特異性炎性疾病，其是中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞以及肥大細胞的透壁滲透引起的腸道炎癥發展，最終引起黏膜破壞和潰瘍[32]。IBD包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病兩種腸道特發性炎性疾病。目前IBD的病因仍然未知，與克羅恩病和潰瘍性結腸炎發病有關的因素包括環境、遺傳、腸道微生物群以及免疫應答[33]。通常認為，IBD是在遺傳易感性個體中由針對腸道菌群的微生物的異常免疫應答所致，失調的先天和適應性免疫途徑都促進了IBD患者異常的炎癥反應[34]。

蘆丁是自然界中最豐富的類黃酮之一，在結腸炎中發揮抗炎作用。蘆丁被大腸中的微生物糖苷酶快速去糖基化，在結腸中釋放出槲皮素。蘆丁及其糖苷配基槲皮素可通過以下幾個方面在IBD中發揮抗炎作用：①抑制促炎細胞因子如TNF、IL-1、IL-6的釋放以減少白細胞活化，還可抑制其他促炎劑如前列腺素和一氧化氮的釋放；②抑制細胞因子誘導的黏附分子的表達；③調節IBD中抗氧化劑的減少和活性氧水平的增加；④干擾包括活化蛋白-1、NF-κB以及激酶系統的信號轉導[3,35-36]。Mascaraque等[6]研究蘆丁在結腸炎CD4+CD62L+T細胞轉移模型中的作用時發現，57 mg/(kg·d)劑量的蘆丁可改善結腸炎，其通過釋放槲皮素和涉及黏膜和淋巴結T細胞的作用在慢性T淋巴細胞依賴性結腸炎中發揮抗炎活性。含有蘆丁成分的蕁麻和花椒果皮分別通過MyD88/NF-κB/p38 MAPK通路和Toll樣受體4相關途徑對結腸炎發揮潛在的保護作用[10，37-38]。研究表明，含有蘆丁的飲食可改善葡聚糖硫酸鈉誘導的結腸炎，而含有槲皮素的飲食缺乏該作用，可能與槲皮素潛在的促氧化性質有關[11]。總而言之，蘆丁在改善實驗性結腸炎方面是有效的，且蘆丁可見于各種水果和蔬菜中，因此食用含蘆丁的飲食作為IBD治療方法的可行性是合理且有前景的。蘆丁能被結腸吸收，其改善葡聚糖硫酸鈉誘導的結腸炎的能力可能是由結腸組織本身內部的作用或血漿中蘆丁(或其代謝物)引起的。目前關于蘆丁和IBD的研究相對較少，故尚需進一步研究證明蘆丁對IBD的確切作用機制及有效性。

2.2蘆丁與胰腺炎 胰腺炎是一種嚴重威脅人們生命健康的胰腺疾病，一般分為急性胰腺炎和慢性胰腺炎。急性胰腺炎是一種胰腺炎癥性疾病，是很多國家胃腸道疾病住院的主要原因。膽結石和酒精濫用是急性胰腺炎最常見的危險因素[39]，在我國以膽石癥為主。急性胰腺炎中炎癥反應由不同介質組成，如細胞因子、自由基以及先天性免疫細胞。有研究結果表明，蘆丁可通過下調凋亡相關斑點樣蛋白-NOD樣受體熱蛋白結構域3，導致半胱天冬酶-1活化降低、細胞因子產生受到控制，從而減輕胰腺炎癥[7]。蘆丁有可能是通過降低氧化應激對實驗性急性胰腺炎產生保護作用[40]。蘆丁還可通過調控凋亡/壞死平衡及抑制炎癥小體起保護作用[41]。含有蘆丁成分的蔓越莓及余甘果等植物藥物可通過減少實驗性胰腺炎的痛覺過敏和胰腺/胰腺外炎癥以及氧化損傷從而發揮治療作用[42-43]。慢性胰腺炎被定義為具有遺傳、環境和(或)其他危險因素，并對實質損傷或應激產生持續病理反應的胰腺病理性纖維炎癥綜合征[44]，其特征是胰腺持續發炎，導致反復或持續的腹痛和內、外分泌功能不全。在慢性胰腺炎動物模型中，蘆丁可通過上調胱天蛋白酶激活招募域和下調凋亡相關斑點樣蛋白復合物的熱蛋白結構域，導致半胱天冬酶-1活化、細胞因子產生以及組織損傷減少，防止胰腺組織損傷[45]。臨床上對胰腺炎的治療多為對癥處理，對于該疾病的臨床管理無特定治療方法。這些發現表明蘆丁對胰腺炎具有一定的保護作用，可作為一種有前途的胰腺炎輔助療法，且較少有罕見不良反應，但仍需更多、更具體的研究來證明其合理性、安全性及有效性。

2.3蘆丁與肝臟損傷 肝臟是腹腔內最大的實質性器官，在調節各種生理過程中發揮著重要作用。病理性肝損傷是指由酒精、化學物質、藥物以及病毒等引起的肝臟受損，而炎癥是肝損傷的常見反應。肝臟是合成各種細胞因子如TNF-α、IL-6和IL-1β等的中心。蘆丁可通過抗炎和抗氧化等發揮肝臟保護作用。在四氯化碳誘導的急性肝損傷模型中，蘆丁可通過清除自由基、抑制NF-κB活化以及炎癥反應發揮抗纖維化潛能，并通過核因子E2相關因子/血紅素氧合酶路徑發揮保護作用[46]；蘆丁還可通過抗細胞凋亡、抗炎以及抗氧化作用恢復IL-6/信號轉導及轉錄激活因子(signal transducers and activators of transcription，STAT)-3途徑中基因表達的改變，對四氯化碳誘導的肝毒性具有保護作用[8]。

研究發現，含有蘆丁的苦蕎麥可通過降低肝損傷標志物的水平、增加抗氧化酶活性、抑制炎癥細胞因子等抵御乙醇和四氯化碳誘發的肝損傷[9]。蘆丁可通過靶向NF-κB和MAPK途徑減輕環磷酰胺誘導的氧化應激、炎癥和肝毒性[47]。蘆丁能夠阻斷高脂飲食誘導的小鼠脂肪肝，該有益作用與阻斷巨噬細胞的浸潤和脂肪組織中的慢性炎癥有關[48]。蘆丁還可通過抑制炎癥細胞募集/積累、NF-κB活化以及促炎細胞因子的產生，減弱膽道梗阻誘導的炎癥[49]。含有蘆丁成分的山楂皮通過抑制高果糖飲食小鼠中炎癥細胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6)的釋放減輕肝臟炎癥[50]。蘆丁還可用于預防和治療丙型肝炎感染[51]。由此可見，蘆丁在肝臟損傷中主要通過抑制促炎細胞因子，調控NF-κB、MAPK、核因子E2相關因子/血紅素氧合酶、IL-6/STAT3等轉導途徑，減輕氧化應激等發揮保護作用。蘆丁的三羥乙基衍生物曲克蘆丁能顯著抑制NF-κB p65的核轉位以及NF-κB p65(Lys 310)和組蛋白H3(Lys9)的乙酰化，減輕BDE-47處理小鼠肝臟中炎性基因的轉錄[52]。

2.4蘆丁與其他疾病 蘆丁除在上述幾種消化系統炎性疾病中發揮保護作用外，還對胃潰瘍、胃食管反流病等疾病有一定作用，但相關研究以及文獻報道較少，故需更多的研究進一步證實。蘆丁可通過降低促炎細胞因子如IL-1β、TNF、IL-17以及正常T細胞表達分泌的活性調節蛋白的水平在胃潰瘍中發揮保護作用[53]。蘆丁還能通過一氧化氮合酶/一氧化氮途徑以及抗氧化活性對胃缺血再灌注損傷誘導的胃黏膜損傷起保護作用[54]。含有蘆丁成分的文定果葉可通過抗分泌、抗氧化以及抗炎等發揮胃保護作用[55]。在大鼠反流性食管炎模型中，蘆丁可通過抑制胃酸分泌、氧化應激、炎癥細胞因子產生(即IL-1β)以及中性粒細胞中的細胞內鈣動員而對反流性食管炎有有益作用[56]。槲皮素、蘆丁和山柰酚標準化的E.heirta植物提取物在胃黏液分泌和抑制胃酸分泌中發揮關鍵作用，從而在大鼠胃食管反流病中起治療作用[57]。

3 結 語

蘆丁在消化系統炎性疾病中通過調控各種信號通路從而抑制促炎細胞因子的表達，進而發揮抗炎特性。除抗炎活性外，蘆丁還存在或兼并抗氧化及細胞保護等作用。這為消化系統相關炎性疾病提供了一種潛在的治療策略。除具有豐富的活性外，蘆丁還具備可用性廣、制備簡單、價格便宜且不良反應少等優點。蘆丁也可作為功能性食品，既可以改善健康狀況，又可以降低疾病風險。但蘆丁具有水溶性差和口服生物利用度低的特點，且目前關于蘆丁的確切作用機制還未明確，臨床研究還很匱乏，其有效性、安全性及作用機制還有待進一步研究。總之，蘆丁應用于消化系統炎性疾病具有一定的可能性，但需要投入更多關注，并進行更深入的探索。