雙相情感障礙的生物學標志物研究進展

鮑 爽，任 燕，崔曉紅，孫曉麗，陳真竹，楊 紅

(山西醫科大學附屬山西大醫院精神衛生科，太原 030000)

既有躁狂或輕躁狂發作，又有抑郁發作的一類心境障礙，稱為雙相情感障礙(bipolar disorder，BD)，又稱雙相障礙，最典型的形式是躁狂和抑郁交替出現。2004年世界衛生組織將BD列為世界所有年齡段人群第12種最常見的中至重度致殘性疾病，目前病因尚不清楚，可能與遺傳、生化、環境因素相關[1]。BD常在癥狀出現數年后確診，病程呈多變性，癥狀主要包括抑郁、躁狂、輕躁狂及精神病性癥狀，單相發作較少見。據報道，5年內BD的復發率>70%[1]。目前BD診斷僅依據臨床癥狀的主觀識別，無客觀指標的支持，故誤診率及漏診率較高[2]。目前為止，尚無生物學標志物被批準用于BD的診斷及治療，因此探索有效及可靠的生物學標志物對提高BD診斷的準確性以及指導制定預防及治療策略至關重要。有研究表明，BD的生物學標志物主要涉及神經營養因子、炎癥介質、氧化應激相關物質、代謝組學因子[3]。現就近年來BD生物學標志物的研究進展予以綜述，以期為相關研究提供幫助。

1 神經營養因子

神經營養因子是一類由神經支配的組織和星形膠質細胞產生的蛋白質分子，是神經元生長與存活的必需物質。神經營養因子主要包括腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、神經生長因子、神經營養因子3、神經營養因子4/5[4]。

1.1BDNF 目前關于BD中BDNF的研究結果較一致。一項系統性綜述表明，躁狂期與抑郁期BD患者血漿或血清BDNF水平顯著低于正常對照組，而緩解期BD患者血漿或血清BDNF水平較正常對照組無明顯變化[4]。近期一項Meta分析結果與以上研究結果一致[5]。BDNF水平僅在BD急性期發生變化，而緩解期無明顯變化，可見BDNF可能是BD急性期的生物學標志物。但少數研究表明，BD緩解期患者較正常人群BDNF水平降低[6-8]。

Jacoby等[9]發現，BD疾病后期BDNF水平降低，且BDNF水平與病程進展呈負相關。Aas等[10]的研究表明，BDNF水平與抑郁發作次數呈負相關，且抑郁期BD患者的康復時間越長，BDNF水平越高。由此可見，BDNF與疾病進展相關，可作為評判疾病嚴重程度的指標。de Sousa等[11]發現，Ⅰ型躁狂期BD患者經1個月鋰鹽治療后，BDNF水平升高，但未發現BDNF與療效的關系，故可推測，BDNF與BD進展相關，BD病情越嚴重，BDNF水平越低；但BDNF水平變化與療效關系的研究缺乏一致性，仍需擴大樣本的進一步重復研究。

1.2其他神經營養因子 目前對神經生長因子和神經營養因子的研究較少，且結果不一致[8]。一項納入49例I型BD患者及36名健康對照者的神經生長因子研究表明，BD患者神經生長因子水平較對照組低，并與躁狂癥狀的嚴重程度呈負相關[12]。然而，Kim等[13]的研究表明，BD患者神經營養因子水平與正常對照組相當。

2 炎癥介質

BD炎癥相關標志物包括細胞因子、趨化因子及急性期蛋白(免疫球蛋白、補體蛋白、B因子、C反應蛋白)[14-15]。目前，對炎癥因子研究結果的一致性較差，其具體機制仍不明確。相關Meta分析表明，躁狂期BD患者可溶性腫瘤壞死因子受體-1、腫瘤壞死因子-α、可溶性白細胞介素(interleukin，IL)受體-2、IL-6、可溶性IL受體-6、CXC趨化因子配體10、CXC趨化因子配體11等炎癥因子的水平增高，但有少數研究持相反觀點[9,16-17]。一項Meta分析表明，緩解期BD患者可溶性腫瘤壞死因子受體-1水平升高[8]。但另有研究表明，緩解期BD患者IL-17 水平升高，對抑郁期BD患者炎癥因子的研究較少，且一致性差，其中一致性較強的研究結果提示，抑郁期BD患者可溶性IL受體-1及趨化因子10水平增高[18-19]。此外，一項Meta分析表明，急性期及緩解期BD患者C反應蛋白水均增高[20]。

2.1IL IL水平與BD存在相關性。Kim等[21]的研究發現，躁狂期BD患者的IL-6與腫瘤壞死因子-α水平均增高，經6周心境穩定劑治療，IL-6水平下降，而腫瘤壞死因子-α水平無變化，可見，IL-6可能是躁狂期BD患者的特異性標志物。然而，Dargél等[20]認為，C反應蛋白與躁狂期BD患者的療效相關，是躁狂期的特異性標志物，而非IL-6。有研究表明，IL-6可能是BD疾病進程的重要標志物[22]。Queissner等[23]也認為，女性BD患者的IL-6、C反應蛋白水平與BD疾病進展、癥狀嚴重程度及情緒發作次數成正比。此外，相關研究也認為，IL-1、IL-2、IL-6及C反應蛋白家族均為BD疾病進展的重要標志物[24]。綜上所述，IL-6及C反應蛋白可能是BD重要的生物學標志物，但目前研究結果的一致性較差，仍需進一步研究。

3 氧化應激

氧化及抗氧化系統的不平衡導致氧化應激的發生，并可對脂質、蛋白質、DNA/RNA等造成損害[30]。研究表明，脂質過氧化相關因子可能是BD的潛在標志物[31-32]。Scaini等[33]的研究表明，脂質過氧化相關因子硫代巴比妥酸反應物(thiobarbituric acid reactive substances，TBARS)是唯一在抑郁期、躁狂期及緩解期BD患者中均增高的生物標志物。另有研究表明，躁狂期BD患者經抗躁狂藥物治療后，其TBARS水平降低[34]。de Sousa等[35]發現，經6周碳酸鋰治療的早期抑郁期BD患者的TBARS水平也降低。綜上所述，BD患者TBARS水平較正常人群升高，且經治療急性期BD患者的TBARS水平降低，可見TBARS很可能是診斷BD以及評價藥物療效的標志物。

8-羥基脫氧鳥苷為DNA損傷標志物。一項尸檢研究表明，精神疾病(精神分裂癥、BD、抑郁障礙等)患者的8-氧鳥嘌呤(RNA損傷標志物)以及8-羥基脫氧鳥苷水平均較健康對照組增高，且8-羥基脫氧鳥苷水平是健康對照組的15倍，表明DNA是中樞神經系統氧化應激損害的主要靶點[36]。另有研究表明，BD患者血液及尿液中的8-羥基脫氧鳥苷水平升高，并與躁狂的發作次數相關[37]。Korhan等[38]的研究也表明，DNA損傷程度與BD疾病嚴重程度成正比。

研究表明，躁狂期及抑郁期BD患者的羰基化蛋白(蛋白質損傷標志物)水平較健康對照組升高[39-40]。但目前尚未發現緩解期BD患者羰基化蛋白的變化情況。有研究表明，抑郁期BD患者羰基化蛋白水平與漢密頓抑郁量表評分成正比，可能與BD病程及其嚴重程度相關[41]。

4 代謝組學標志物

代謝組學是在給定時間和條件下，對生物系統細胞的所有小分子代謝物質的定性分析，并定量描述生物內源性代謝物質及其內因和外因變化應答規律的科學。代謝組學廣泛應用于疾病診斷、藥物毒理、中醫藥等方面，其在精神疾病領域的應用逐漸受到關注，對精神疾病患者血液、腦脊液及尿液樣品代謝組學的研究日益廣泛，將有助于精神疾病的早期診斷、病因探索和治療等。

4.1腦脊液 目前，對BD患者腦脊液的代謝組學研究較少。Yoshimi等[42]的研究發現，男性BD患者腦脊液異檸檬酸水平明顯高于健康對照組人群。對大鼠模型的研究發現，與治療前相比，經4周情感穩定劑治療BD大鼠的異檸檬酸水平無明顯變化，表明異檸檬酸代謝異常在BD發病中起重要作用，進一步證明了BD的線粒體功能障礙假說[3]。

4.2尿液 國內外對BD患者尿液標志物進行了廣泛研究。Chen等[43]采用核磁共振波譜儀及氣相色譜-質譜技術對BD患者尿液中代謝物進行的研究發現，與健康人群相比，BD患者尿液中存在β丙氨酸、2,4-二羥基嘧啶、壬二酸、和假尿苷和α羥丁酸5種特異性代謝物，其中β丙氨酸、壬二酸和α羥丁酸水平升高，而假尿苷和2,4-二羥基嘧啶水平降低。Chen等[44]的研究表明，與重性抑郁障礙患者相比，BD患者尿液中肌酐、丙酸鹽、甲酸鹽和β丙氨酸水平升高，苯丙氨酸、2-4-二羥基嘧啶和2-3-二羥基丁酸水平降低，故可據此有效區分兩者，有助于客觀診斷試驗的進一步發展。此外，Xu等[45]采用氣相色譜-質譜代謝組學方法對尿液中代謝產物進行研究發現，BD患者尿液中存在37種代謝產物異常，其中2,4-二羥基嘧啶可能是有效診斷BD的生物學標志物。且2,4-二羥基嘧啶參與形成谷氨酰胺，表明谷氨酰胺紊亂與BD的病理生理過程相關。上述研究對尿液中2,4-二羥基嘧啶代謝結果的認識較一致，2,4-二羥基嘧啶可能是診斷BD的有效生物學標志物，但目前尚未對用藥前后2,4-二羥基嘧啶的代謝改變進行研究，未來可通過進一步研究確定其在BD病理生理過程中的作用。

4.3尸檢腦組織 精神疾病是腦源性疾病，對尸檢腦組織代謝組學的研究可更好地篩選診斷疾病的生物標志物。Lan等[46]采用核磁共振波譜儀對BD患者尸體腦組織進行研究發現，與健康對照者相比，BD患者腦組織的谷氨酸、肌酸及肌醇水平升高，且谷氨酸/谷氨酰胺比值下降。對BD大鼠模型進行藥物治療顯示，丙戊酸鹽治療BD大鼠血漿谷氨酸/谷氨酰胺比率下降；鋰鹽治療BD大鼠血漿γ-氨基丁酸水平升高；鋰或丙戊酸鹽治療BD大鼠血漿肌酸及肌醇水平下降。由此可見，興奮性與抑制性神經遞質的平衡是BD發生以及疾病進展的中心機制。

4.4血液 研究者對BD患者血液標志物也進行了研究。Sussulini等[47]發現，糖蛋白脂質、單和多不飽和脂肪、乙酸膽堿、谷氨酸、肌醇是BD患者血液中的異常代謝物，其中谷氨酸鹽和肌醇可發生顯著變化。Sethi等[48]的研究也發現，血脂、血脂代謝相關分子(膽堿、肌醇)和一些關鍵的氨基酸(N-乙酰基-L-苯基丙氨酸，N-乙酰基-L-天冬氨酰-L-谷氨酸，L-谷氨酰胺)均是BD的差異代謝物。Yoshimi等[49]對BD患者血液代謝物的Logistic多因素分析顯示，與健康對照組相比，BD患者血漿丙酮酸、α酮戊二酸、N-乙酰谷氨酸、精氨酸升高，絲氨酸、β丙氨酸降低；且經鋰鹽治療BD大鼠模型血漿α 酮戊二酸水平升高，但其他代謝物水平無明顯變化。Burghardt等[50]的研究發現，接受鋰鹽及二代抗精神病藥物治療BD患者的差異代謝物為亞油酸、丙酮酸、葡萄糖，提示藥物代謝組學可能對BD具有診斷特異性；同時還發現二代抗精神病藥物治療BD患者與精神分裂癥患者的差異代謝物為亞油酸、生物素、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甘油磷脂。基于代謝組學對氯胺酮治療BD患者藥物應答組及非應答組血漿差異代謝物的研究發現，篩選出11種主要來自脂肪酰基家族的代謝物，提示BD可能與線粒體功能障礙相關[51]。Kurita等[52]對2例Ⅰ型BD患者的研究表明，血漿3-甲基-4-羥基苯乙二醇可反映Ⅰ型BD患者從躁狂轉向抑郁的病理生理過程，并與大腦中去甲腎上腺素水平相關。目前，基于BD代謝組學異常代謝物及用藥前后代謝物變化的研究較少，且研究結論的一致性較差，仍需要進一步的研究。

5 小 結

目前，對神經營養因子特別是BDNF的研究較成熟，研究結果較一致。BDNF可有效區分BD患者與健康人群，有助于BD的診斷，并可能與BD疾病進程及癥狀嚴重程度相關，但其與藥物療效的關系仍不明確。炎癥與BD的病理生理過程相關，但炎癥介質與BD相關性的研究結論的一致性較差，可能與炎癥介質數量較多以及炎癥機制較復雜有關。代謝組學是一種研究體液代謝物的新方法，目前已用于精神疾病(精神分裂癥、抑郁障礙以及BD等)的研究，但尚不能作為區分BD患者與健康人群的標志物，可能與研究方法、生物體液、藥物代謝影響等因素有關。此外，目前對評價BD治療藥物療效標志物的研究較少，且一致性較差，可能與BD規范化治療(三聯用藥)中藥物劑量調整較為復雜有關，故仍需要進一步研究以完善相關實驗及治療方案。