利伐沙班致肝損傷1例并文獻復習

許姍姍 王旭 榮義輝 侯鳳琴 王貴強

患者，女性，89歲，膽囊多發結石病史20年余，發現高脂血癥、頸動脈粥樣硬化斑塊數年(具體不詳)，規律口服瑞舒伐他汀鈣片5 mg 1次/d；髖關節置換術后2月余，雙下肢肌間靜脈血栓1個半月余，先后應用低分子肝素鈣0.3 mL 2次/d×2周、利伐沙班10 mg 2次/d×10 d余，后調整為利伐沙班10 mg 1次/d抗凝治療。2017年12月13日患者無明顯誘因出現惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，2017年12月15日出現發熱，體溫最高40℃，伴畏寒、肌肉關節疼痛、納差，當地醫院先后給予布洛芬0.1 g、吲哚美辛栓 25 mg退熱對癥，左氧氟沙星(0.5 g 1次/d)抗感染，后出現大汗、意識模糊、低血壓，伴二便失禁，遂就診我院急診，行腹部CT平掃示：1.肝左葉低密度灶；2.膽囊多發結石，慢性膽囊炎；3.慢性胰腺炎可能；4.雙腎多發腎盂旁囊腫可能。實驗室檢查示：白細胞計數5.93×109/L、中性粒細胞計數5.57×109/L、中性粒細胞百分百94%、快速-C反應蛋白(c-reactive protein, CRP)124.18 mg/L、降鈣素原(procalcitonin, PCT)16.65 ng/mL、谷草轉氨酶(AST)42 U/L、谷丙轉氨酶(ALT) 162 U/L、堿性磷酸酶(ALP) 308 U/L、谷胺酰轉肽酶(GGT) 142 U/L、直接膽紅素(DBil) 7.7 μmol/L，余無顯著異常。初步診斷“急性膽囊炎、低血容量休克”，自行停用利伐沙班，急診予頭孢哌酮舒巴坦鈉3 g 1/12 h抗感染、補液擴容治療，生命體征平穩后于2017年12月19日收入我科，查體：雙肺呼吸音粗，未及顯著干濕啰音，Murphy's征陽性，右髖關節處有一約10 cm左右的疤痕。診斷“急性膽囊炎、低血容量休克、轉氨酶異常、下肢肌間靜脈血栓、髖關節置換術后、高血壓、高脂血癥”。予頭孢哌酮舒巴坦鈉3.0 g 1/12 h聯合奧硝唑0. 5g 1/12 h抗感染、復方甘草酸苷80 mg 1次/d及多烯磷脂酰膽堿465 mg 1次/d保肝降酶、優思弗250 mg 3次/d緩解膽汁淤積等治療，患者入院當天體溫降至正常，次日化驗示：肝功AST 13 U/L、ALT 51 U/L、ALP 214 U/L、GGT 98 U/L，甲、乙、丙、戊型肝炎、EB、CMV病毒及自身免疫七項、免疫球蛋白七項均陰性。2017年12月24日查體Murphy's征陰性。

2017年12月25日夜間患者再次出現惡心、嘔吐，上腹部不適，查體劍突下稍壓痛，腹部CT、心電圖、心肌酶、淀粉酶等無異常，復查肝功能示：AST 411 U/L、ALT 229 U/L、ALP 1118 U/L、GGT 366 U/L、TBil 12.4 μmol/L、DBil 8.6 μmol/L。予胃復安止吐對癥，患者上述癥狀一度改善后再次出現，2017年12月30日復查肝功能示：AST 467 U/L、ALT 277 U/L、ALP 1185 U/L、GGT 550 U/L、TBil 24 μmol/L、DBil 18.7 μmol/L。詳細追問病史，發現患者兩次癥狀出現前均自行加用利伐沙班，惡心、嘔吐出現后，停用利伐沙班，癥狀緩解。考慮利伐沙班致惡心、嘔吐不適可能性大，請血管外科評估后建議調整抗凝方案為低分子肝素、華法林鈉，患者及其家屬暫拒絕。遂停用利伐沙班、繼續保肝降酶及緩解膽汁淤積治療，后患者未再出現上述不適，監測肝功能逐漸好轉后出院，停藥后59 d復查肝酶、膽管酶完全正常。

討論患者此次因“急性膽囊炎、膽囊結石”于我科住院治療，住院期間患者出現惡心、嘔吐不適，均為口服利伐沙班后出現，停藥后好轉，復查肝功能示肝酶、膽管酶顯著升高(見圖1)。排除膽囊一過性排石、膽囊十二指腸漏、急性心肌梗死、反流性食管炎及病毒性、酒精性、自身免疫等致惡心、嘔吐及肝損傷因素，考慮藥物致肝損傷可能性大。分析患者用藥史、臨床癥狀、藥物再刺激反應及RUCAM因果關系評估表評估本病例R為0.79、總分為10分，考慮為利伐沙班所致肝損傷可能性大，并合并消化道癥狀。

圖1 利伐沙班與肝臟酶血指標的關系

藥物性肝損傷(drug induced liver injury，DILI)是指在應用藥物過程中由藥物或其代謝產物引起的肝臟疾病。目前引起藥物性肝損傷的藥物很多，據統計，目前有超過1 100多種藥物可引起DILI[1]，但有關利伐沙班導致肝損傷的報道鮮少，僅有的幾篇報道顯示利伐沙班可導致膽紅素升高[2]，本文就利伐沙班導致膽管酶異常進行報道。如上所述，結合患者用藥史、藥物刺激(見圖1)、除外可能導致肝損傷的其他因素及RUCAM評分，考慮利伐沙班與膽管酶升高密切相關，但遺憾的是患者高齡、基礎疾病多，未行病理學檢查進一步驗證。根據我國2015年《藥物性肝損傷診治指南》[3]的藥物性肝損傷的定義及分型，考慮本病例中利伐沙班所致藥物性肝損傷為急性藥物性肝損傷，其亞型為混合型藥物性肝損傷[4-5]。DILI的發病機制復雜、多種多樣，導致肝損傷的因素主要涉及到兩個方面，一方面是藥物及其代謝產物本身對肝細胞產生直接毒性作用；另一方面是機體對藥物的特異質反應，而遺傳因素、年齡、性別、免疫因素、基礎疾病等均可影響其特異質反應[6]。利伐沙班是FXa的直接抑制劑，被廣泛用于預防和治療髖或膝置換手術后的靜脈栓塞，同時還可以用于預防非瓣膜性房顫中風，與傳統的抗凝劑相比，有更多的優點。有關利伐沙班的研究表明，利伐沙班是通過肝臟CYP3A4代謝，與肝臟酶學指標密切相關，導致肝臟酶學指標升高的概率為1/100～1/1 000。有文獻報道Fxa抑制劑如利伐沙班的親脂性特性，是導致肝損傷的危險因素[7]，但根據目前病例報道及研究尚不能明確利伐沙班致肝損傷的機制[8]，大多數情況下，藥物性肝損傷患者會在3個月內恢復，預后良好，本病例患者停藥后59 d膽管酶恢復正常且無反復。但仍有文獻報告[9]，重癥DILI病死率仍較高，以合并肝性腦病者為著。綜上，盡管利伐沙班導致肝損傷機制不明確，但有關利伐沙班導致肝損傷案例確實存在，這就要求臨床工作中使用利伐沙班時定期檢測肝功能等指標，謹慎藥物性肝損傷。