微波消融術聯合斑蝥酸鈉維生素B6注射液治療原發性肝癌的療效觀察

梁棟 胡靜 王全楚

原發性肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是常見的消化系統惡性腫瘤，在我國的發病率和死亡率不斷上升[1]。微波消融術(Microwave ablation，MWA)具有操作簡單、創傷小、療效確切等優點，已成為治療HCC的常用方法[2]。但單純行MWA治療，效果有限，本研究采用MWA聯合斑蝥酸鈉維生素B6注射液治療HCC，觀察其臨床療效。

資料與方法

一、一般資料

選取2013年5月至2016年2月中國人民解放軍第一五三中心醫院收治的HCC患者。病例納入標準：(1)所有患者符合HCC診斷標準[3]，且經過MRI、CT、超聲、甲胎蛋白檢測等輔助手段確診； (2) 所有患者術前未接受介入治療、化學治療及放射治療等。(3)肝功能Child-pugh分級標準A、B級者。排除標準：(1)彌漫型肝癌患者；(2) 存在出血、感染的患者；(3) 存在肝性腦病的患者；(4) 腎功能嚴重損害患者；(5) 嚴重心、腦血管疾病患者；( 6) 有微波消融和手術禁忌證的患者。共納入原發性肝癌患者84例，按照隨機數字表法將其分為觀察組與對照組，每組42例。觀察組：男26例，女 16例；年齡32～71歲，平均( 51.7±7.6) 歲；單發病灶32例，多發病灶10例；肝功能分級：A級11例，B 級31例。對照組：男30例，女 12例; 年齡 36～75 歲，平均( 54.4±8.1) 歲；單發病灶29例，多發病灶13例；肝功能分級：A級7例，B 級35例。兩組患者的性別、年齡、病灶類型及肝功能分級比較差異無統計學意義(P>0.05) 。所有患者及其家屬于治療前均簽署知情同意書。

二、治療方法

兩組均采用MWA治療。主要儀器設備：南京億高公司生產的ECO-100 型多功能微波治療儀，飛利浦ClearVue350彩色超聲診斷儀。具體方法：術前常規禁食禁水。在彩超下掃查全肝進行腫瘤定位，確定腫瘤在肝內的位置、形狀、大小、數量及與周圍組織的關系，以及是否存在壓迫、轉移等。在消毒、局麻后，選取合適的體位，在超聲引導下根據預設的穿刺路徑進行穿刺進入瘤體，確保微波針發熱點在病灶中央。治療功率及時間根據腫瘤大小及周圍組織情況具體制定，腫瘤直徑小于5 cm者使用單支消融針，功率60～70 W，時間500～700 s；腫瘤直徑大于5 cm者使用兩支消融針，功率60～70 W，時間700～900 s，應確保熱凝范圍超出瘤體邊緣至少1 cm以上。消融結束，對局部穿刺點按壓10 min，再次檢查有無出血、膽瘺等。整個手術過程給予心電圖檢測、吸氧，術后均適當給予保肝、抗感染及對癥治療。觀察組在行MWA后給予給予斑蝥酸鈉維生素B6注射液(貴州柏強制藥有限公司)30 mL+0.9%氯化鈉注射液250 mL 靜滴 1次/d，連續使用4周。

三、療效評定標準

術后1個月時，采用改良實體瘤療效評價標準(mRECIST)對兩組療效進行評價[4]。(1)完全緩解(CR)：腫瘤已完全壞死，且腹部CT復查顯示全部病灶動脈期增強顯影消失；(2)部分緩解(PR)：僅部分壞死，病灶直徑總和縮小程度×30%；(3)進展(PD)：出現新發病灶，或病灶直徑增大幅度×20%；(4)穩定(SD)：病灶增大程度未達PD，縮小又未達PR水平?？傆行?(CR例數+PR例數)/總例數×100%。

四、觀察指標

(1)于術前1周內、術后1個月檢測兩組患者谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、白細胞數(WBC)；(2)于術前1周內、術后1個月檢測兩組患者甲胎蛋白(AFP)、血管內皮生長因子(VEGF)；(3)觀察兩組患者近期療效。

五、 統計學方法

結 果

一、兩組治療前后ALT、AST、WBC變化情況

兩組治療前ALT、AST水平均無明顯差異(P>0.05)，兩組治療后ALT、AST水平較治療前明顯下降(P<0.05)，且觀察組下幅度明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組治療后WBC升高(P<0.05)，且明顯高于對照組治療后，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后ALT、AST、WBC變化情況(±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

二、兩組治療前后AFP、VEGF變化情況

兩組治療前AFP、VEGF水平均無明顯差異(P>0.05)，兩組治療后AFP、VEGF水平較治療前明顯下降(P<0.05)，且觀察組下幅度明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后AFP、VEGF變化情況(±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

三、兩組近期療效比較情況

術后1個月后，觀察組與對照組治療的總有效率分別為76.2%、59.5%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

討 論

目前手術切除仍然是治療HCC的主要方法[5]，但由于其起病隱匿、進展迅速、惡性程度高，多數患者在確診時已無法進行手術治療，僅能采用綜合性治療手段以延緩或終止病情進展[6-7]。近年來，MWA治療HCC取得重大進展，已在臨床上廣泛應用。MWA主要通過高頻交變微波使肝組織內離子及分子相互碰撞，高速旋轉，在較短時間內產生超過70℃高溫，促使腫瘤組織凝固，產生不可逆損傷，達到滅活或損毀腫瘤的目的，亦可阻塞腫瘤供應血管，加快其缺血壞死，避免腫瘤浸潤、轉移[8]。有Meta分析研究表明[9]，MWA可提高化療藥在機體內的濃度高達3倍以上，還可以提高腫瘤血管的通透性，促進藥物向腫瘤細胞滲透，增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，進而提高療效。MWA熱效應高，熱場分布均勻，溫度穩定，可完全滅活腫瘤原位，最大限度減少對正常肝組織的損傷[10]。與其他微創治療手段相比，MWA加熱速度快，組織凝固可靠，且止血徹底，操作更為簡單[11]。Veltri等報道表明[12]，MWA用于治療直徑不超過3cm的HCC療效明顯，可達到局部完全消融腫瘤組織，其療效可與外科手術媲美。對于直徑超過5 cm的HCC，可采用多方位、多點組合消融，亦有明顯的療效[13]。AFP作為最常用的HCC標志物，已成為評估患者病情、治療效果及預后的一個獨立因子[14]。HCC是一種新生血管依賴性腫瘤，而VEGF是機體內特異性最高的一種血管生長因子，其可作用于血管內皮細胞，促進腫瘤細胞的發展和轉移[6]，故監測VEGF亦有重要意義。對照組治療后ALT、AST、AFP、VEGF均明顯下降，提示MWA治療HCC療效顯著。

斑蝥酸鈉維是從斑蝥體內提取的一種單萜烯類的物質[15]，藥理研究表明[16]，它能進入肝癌細胞的核及核仁，抑制癌細胞內DNA和RNA含量及前體的滲入，作用于癌細胞的核酸代謝，繼而使癌細胞形態及功能發生改變，發生凋亡，殺死癌細胞。據楊尚君等報道[17]，斑蝥酸鈉可明顯抑制HepG2細胞S期DNA合成，誘導G2/M期阻滯，干擾細胞有絲分裂，抑制腫瘤細胞的增殖，能產生明顯的抗腫瘤作用。魏素菊等研究表明[18]，斑蝥酸鈉通過抑制生成趨化因子白細胞介素-8，抑制腫瘤血管生成，從而減少腫瘤的轉移和復發。此外，斑蝥酸鈉還有免疫調節的作用，它能刺激巨噬細胞、多核細胞、淋巴細胞等免疫細胞產生白細胞介素，提高機體免疫力[19]；同時，其可刺激骨髓造血系統，縮短白細胞成熟釋放時間，升高白細胞[20]。觀察組治療后ALT、AST、AFP、VEGF均明顯低于對照組，且白細胞有明顯升高，近期療效較好，與以上報道基本一致。

綜上所述，MWA聯合斑蝥酸鈉維生素B6注射液治療HCC可明顯改善肝功能，抑制腫瘤生長，升高白細胞，近期療效顯著。

表3 兩組近期臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，P<0.05