阿立哌唑聯(lián)合多奈哌齊對精神分裂癥患者炎性因子及認知的影響*

王科平，邢文靜，韓宇揚

1．河北省張家口市傳染病醫(yī)院 檢驗科(張家口075000)；2．河北省張家口市第五醫(yī)院 內(nèi)兒科(張家口 075000)

精神分裂癥是精神科臨床常見的重性精神病，多發(fā)于青壯年，臨床表現(xiàn)各異，嚴重影響患者及家屬正常生活[1]。研究[2]表明，在精神分裂癥病程急性期，患者血清白細胞介素-1β(interleukin-1 β，IL-1β)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、轉(zhuǎn)換生長因子-β1(conversion growth factor-β1，TGF-β1)等多種炎性因子水平明顯上升，經(jīng)抗精神病藥物治療后，精神癥狀相應(yīng)減輕，而此時機體炎癥反應(yīng)亦逐漸降低；據(jù)此認為炎性因子可能參與精神分裂癥的發(fā)病過程。有研究[3]報道，精神分裂癥患者陽性與陰性癥狀量表(level of positive and negative symptoms of schizophrenia，PANSS)評分與血清炎性因子呈正相關(guān)。本研究觀察精神分裂癥患者使用阿立哌唑聯(lián)合多奈哌齊治療后的炎性因子及認知功能變化，旨在為臨床合理用藥提供更充分的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取河北省張家口市傳染病醫(yī)院2017年2月至2018年1月收治的精神分裂癥患者90例，隨機分為觀察組和對照組各45例。納入標準：參照《中國精神障礙分類與診斷標準第三版(精神障礙分類)》中相關(guān)診斷標準[4]；PANSS評分>60分；近1個月內(nèi)未進行抗精神病藥物治療；患者及家屬知情并簽署同意書。排除標準：重要臟器合并嚴重疾病、急慢性疾病、先天性神經(jīng)或腦部疾病、內(nèi)分泌疾病、感染性疾病等；長期嗜藥、嗜酒及接受精神類藥物治療者；資料不全病例。兩組患者性別、年齡、病程、學(xué)歷等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

對照組口服阿立哌唑片(上海上藥中西制藥，國藥準字H20041507) 15 mg/次，1次/d，觀察組在上述治療基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸多奈哌齊[衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050978]7.5 mg/次，1次/d。 兩組均以服藥4周為1個療程，連續(xù)治療6療程， 治療期間停服其他抗精神病藥物。

1.3 觀察指標

分別抽取兩組治療前后晨起空腹外周靜脈血，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme association immunoadsorption，ELISA)測定IL-1β、IL-6、TGF-β1，由博士德生物工程有限公司(武漢)提供檢測試劑盒；測定神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuronal specific enolase，NSE)、髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)、S100B蛋白(S100B protein，S100B)，試劑盒購自領(lǐng)潮生物科技有限公司(上海)。治療前后精神癥狀嚴重程度采用PANSS評分系統(tǒng)進行評估[5]；采用韋氏成人智力量表(Webster′s adult intelligence scale，WAIS)評估認知功能[6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理，定性資料采用2檢驗，等級資料采用Wilcoxon 秩和檢驗。定量資料采用t檢驗和配對t檢驗，以表示，檢驗水準α除特別說明外均設(shè)定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 炎性因子比較

兩組患者治療前TGF-β1、IL-1β、IL-6差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后后TGF-β1、IL-1β、IL-6低于同組治療前(P<0.05)；治療后觀察組TGF-β1、 IL-1β、IL-6低于同期對照組(P<0.05)(表2)。

表2 炎性因子比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05

2.2 神經(jīng)細胞因子比較

兩組患者治療前NSE、MBP、S100B比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后NSE、MBP、S100B低于同組治療前(P<0.05)；治療后觀察組NSE、MBP、S100B低于同期對照組(P<0.05)(表3)。

2.3 認知功能比較

兩組患者治療前PANSS評分、WAIS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后PANSS評分低于同組治療前，WAIS評分高于同組治療前(P<0.05)；治療后觀察組PANSS評分低于同期對照組，WAIS評分高于同期對照組(P<0.05)(表4)。

表3 神經(jīng)細胞因子比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05

表4 認知功能比較(分,

注：與同組治療前比較,*P<0.05

3 討論

阿立哌唑是臨床常用抗精神病藥物，具有雙向調(diào)節(jié)多巴胺(DA)能神經(jīng)系統(tǒng)作用，對D2和5羥色胺1A(5-HT1A)部分激動，對5羥色胺2A (5-HT2A)完全拮抗，能有效改善患者陽性癥狀，對陰性癥狀及認知功能仍存在局限性[7]。目前臨床上常用的抗精神病藥，包括非典型抗精神病藥物，均對精神分裂癥患者認知功能缺陷無明顯改善作用；而認識功能損害又是精神分裂癥患者最主要的損害之一，其損害程度是患者能否回歸社會的重要參考因素。且國外已有研究[8]將促智藥物應(yīng)用于改善精神分裂癥患者認知功能障礙的治療中，并取得良好效果。多奈哌齊為可逆性乙酰膽堿酯酶(reversible acetylcholinesterase，AchE)抑制劑，能夠調(diào)節(jié)機體神經(jīng)遞質(zhì)水平，增加受體部位的乙酰膽堿(Ach)含量，有效改善精神分裂癥患者認知功能[9]。有研究[10]報道，阿立哌唑聯(lián)合多奈哌齊具有調(diào)節(jié)精神分裂癥患者血清炎性因子水平作用，并可抑制AchE活性，減少Ach分解，降低DA水平，緩解陽性及陰性癥狀，改善認知功能。本研究治療后觀察組PANSS評分低于同期對照組，WAIS評分高于同期對照組(P<0.05)，說明阿立哌唑聯(lián)合多奈哌齊能夠很好地改善精神分裂癥患者精神癥狀，改善認知功能。

研究[11]發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者都存在不同程度的腦損傷現(xiàn)象，表現(xiàn)為神經(jīng)元細胞膜完整性破壞、神經(jīng)髓鞘脫失、神經(jīng)元壞死及血腦屏障被破壞。NSE、MBP、S100B是評估繼發(fā)性腦損傷的常用指標，當中樞神經(jīng)元受損時，包膜完整性破壞，NSE、MBP、S100B會從受損神經(jīng)元內(nèi)漏入腦脊液中，經(jīng)血腦屏障入血，因此認為其血清水平變化可間接反映中樞神經(jīng)受損情況，是反映腦損傷的敏感性指標[12]。有研究[13]報道，阿立哌唑能夠降低精神分裂癥患者血清NSE、MBP、S100B水平，改善患者陽性和陰性癥狀，有效改善患者認知功能。本研究治療后觀察組NSE、MBP、S100B低于同期對照組(P<0.05)，說明阿立哌唑聯(lián)合多奈哌齊對精神分裂癥患者陽性和陰性癥狀的改善效果顯著，機制可能與其有效降低NSE、MBP、S100B水平及減輕神經(jīng)系統(tǒng)損傷相關(guān)。

最新研究[14]顯示，炎癥和免疫在該病發(fā)病過程中起重要作用，且臨床經(jīng)抗精神病藥物治療后的患者血清中多種炎性因子水平存在變化。TGF-β1是細胞生長的多功能調(diào)節(jié)劑，在細胞生長、程序性細胞死亡等方面發(fā)揮重要作用，并具有抑制和刺激的雙重功能，影響星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生神經(jīng)黏附因子L1(L1CAM)，降低幼稚星形膠質(zhì)細胞黏附分子N-CAM的表達，介導(dǎo)膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元之間的相互作用，影響軸突形成及神經(jīng)元轉(zhuǎn)移，參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及組織修復(fù)過程，而大量神經(jīng)元的破壞和丟失被認為是引起認知功能障礙的重要原因之一[15]。有研究[1]采用阿立哌唑治療慢性精神分裂癥，服藥4周后，血清TGF-β1水平顯著低于治療前。精神分裂癥患者存在神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)內(nèi)分泌異常，可能與腦內(nèi)某些部位DA系統(tǒng)與5-羥色胺(5-HT)系統(tǒng)之間平衡有關(guān)，而IL-6參與自身免疫作用于中樞神經(jīng)細胞，導(dǎo)致大腦功能紊亂，影響成年后的中樞神經(jīng)細胞功能，參與神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，可激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，引起皮質(zhì)酮和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放，增強海馬和額葉前部皮層DA、5-HT活性，激活星形細胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細胞，反饋促進相關(guān)細胞因子生成，從而與精神分裂癥的發(fā)病密切相關(guān)[16]。IL-1β主要產(chǎn)生于樹突細胞及單核-巨噬細胞，具有較強的促進小膠質(zhì)細胞及星形膠質(zhì)細胞的增殖效應(yīng)，影響小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的功能，增加單核細胞和NK細胞活性，誘導(dǎo)其他細胞產(chǎn)生IL-6、IL-8、TGF-β1等細胞因子的合成，影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)的合成及代謝，因此IL-1β可能作為神經(jīng)遞質(zhì)而介導(dǎo)神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞與膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元與膠質(zhì)細胞的信息傳遞過程[17]。有研究[18]表明，被升高的IL-1β激活的膠質(zhì)細胞可釋放白細胞介素-2(IL-2)，增加海馬DA能的活性，參與精神障礙的發(fā)生，提示精神分裂癥患者存在免疫激活，外周血中升高的IL-1β進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，作用于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，參與精神分裂癥的發(fā)生。本研究顯示，治療后觀察組IL-1β、IL-6、TGF-β1低于同期對照組(P<0.05)，提示兩藥聯(lián)合應(yīng)用可降低精神分裂癥患者血清炎性因子水平，進而達到抑制病情發(fā)展的治療目的。

綜上所述，精神分裂癥患者應(yīng)用阿立哌唑聯(lián)合多奈哌齊治療，可降低患者血清炎性因子水平，緩解并改善患者神經(jīng)系統(tǒng)損傷及認知功能，抑制病情發(fā)展。