幽門螺桿菌感染與炎癥性腸炎關系及危險因素分析*

李艾虹，周 歡,何 峰，張春燕，黃曉利

1.四川大學 華西公共衛生學院/四川大學 華西第四醫院(成都 610000)；2.成都醫學院第一附屬醫院 消化內科(成都 610500)

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，HP)在20世紀80年代由美國學者Warren及Marshall首次分離[1]，是目前發現唯一可在胃酸環境中長期生存的細菌，其存活時間可超過10年，對胃黏膜及胃泌素等胃腸道激素的分泌均有明顯影響[2-4]。HP被認為是Ⅰ類致癌原，其感染可觸發Correa級聯反應而引起胃部病變，非萎縮性胃炎可發展為萎縮性胃炎、腸上皮增生，最終引起不典型增生[5]。相關調查數據[6]顯示，全球約50%人群感染HP，而在發達國家中HP攜帶率在30%以下，發展中國家則高達50%～70%。不同學者對HP感染與炎癥性腸炎的相關性研究結果存有差異，有研究[7]認為，HP感染為炎癥性腸炎的保護性因素，但也有研究[8]認為，HP感染與炎癥性腸炎的發生無相關性。本研究采取病例對照方法，對初診炎癥性腸炎患者中HP感染情況進行分析，以期明確二者關系，為該病的臨床治療措施提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2017年2月至2019年2月在成都醫學院第一附屬醫院就診的初診炎癥性腸炎患者100例(試驗組)及同期健康體檢者100例(對照組)進行回顧性分析。納入標準：1)試驗組符合《成人炎癥性腸炎的規范化診斷—全球實踐指南》[9]的相關診斷，對照組不符合相關診斷；2)患者神志清醒，智力正常，與醫護人員可正常交流；3)患者已獲知情同意。排除標準：1)既往炎癥性腸炎病史的患者；2)接受過HP清除治療者；3)明確的消化系統疾病史患者；4)近期合并其他感染性疾病者；5)自身免疫疾病史的患者；6)胃腸道手術史患者。

1.2 方法

1)收集調查對象一般資料，包括：性別、年齡、體重指數(body mass index,BMI)、文化程度、吸煙史、飲酒史。吸煙史：超過3年，每天吸食超過10支香煙，認為有吸煙史。飲酒史：男性每周乙醇攝入量在140 g以上，女性乙醇攝入量70 g以上認為有飲酒史。2)HP檢測：對患者進行14C-UBT檢測，在空腹口服14C-尿素膠囊1粒，20 min后，對集氣卡進行吹氣，當顯示顏色變為白色時，將卡插入檢測儀(深圳市中核海得威生物科技有限公司)，當檢測結果在100 dpm及以上則認為HP陽性。3)抽取患者空腹外周靜脈血，以酶聯免疫吸附試劑盒(Sigma公司)檢測C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)和腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)水平。正常值參考范圍：CRP<5 mg/L、IL-6<25 ng/L、PCT<0.5 μg/L、TNF-α<30 fmol/mL。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，定性資料采用例數(%)表示，采用2檢驗，定量資料采用描述，采用t檢驗，多因素分析行Logistic回歸分析，檢驗水準α除特殊說明外均設定為0.05。

2 結果

2.1 兩組患者單因素分析

兩組患者年齡、性別、BMI指數、吸煙史、飲酒史、受教育年限比較，差異無統計學意義(P>0.05)，試驗組患者HP感染率明顯低于對照組，CRP、PCT、TNF-α、IL-6明顯高于對照組(P<0.05)(表1)。

表1 兩組患者單因素分析

2.2 多因素分析

納入分析的影響因素分別為HP感染、CRP、IL-6、PCT及TNF-α。以似然比前進法篩選變量，行多因素非條件Logistic回歸分析，結果顯示，HP感染為炎癥性腸炎保護性因素，而CRP≥5 mg/L、IL-6≥25 ng/L、PCT≥0.5 μg/L、TNF-α≥30 fmol/mL為危險因素(P<0.05)(表2～3)。

表3 Logistic回歸變量賦值表

2.3 炎癥性腸炎患者HP感染與炎性因子相關性分析

炎癥性腸炎患者及對照組相關性分析結果顯示，HP感染陰性患者CRP、IL-6、PCT及TNF-α水平均明顯高于HP感染陽性者(P<0.05)，而HP感染與CRP、IL-6、PCT及TNF-α水平均呈負相關(r=-0.613、-0.727、-0.593、-0.810，P<0.05)。對照組不同HP感染患者炎癥因子比較，差異無統計學意義(P>0.05)(表4～7)。

表4 炎癥性腸炎患者不同HP感染情況炎性因子水平比較

表5 對照組不同HP感染情況炎性因子水平比較

表6 炎癥性腸炎患者HP感染與炎癥性腸炎患者炎性因子相關性分析

表7 對照組HP感染與炎癥性腸炎患者炎性因子相關性分析

3 討論

近年來，隨著對HP感染研究的深入，研究[10]證實，HP感染不僅可引起胃部病變，還與結直腸癌、硬化性膽管炎等多種胃外疾病的發生、發展密切相關。同時有研究[11]顯示，HP感染對部分T細胞介導的過敏性哮喘、Ⅰ型糖尿病等疾病具有保護作用。炎癥性腸炎為臨床上常見的慢性復發性腸道疾病，該病的病因機制尚未完全明確，目前尚無根治方法。有研究[12]顯示，炎癥性腸炎患者HP感染率明顯低于健康人群。流行病學調查研究[13-14]顯示，西方發達國家HP感染率低于亞洲國家，但炎癥性腸炎的發生率則明顯高于亞洲國家，提示HP感染與炎癥性腸炎發生呈負相關。考慮到炎癥性腸炎復發率較高，大部分患者需長期服用藥物治療，藥物對于HP感染可能產生較大的影響；因此本研究選取初次診斷為炎癥性腸炎的患者進行研究以排除過往研究中治療史這一重要因素。

本研究經單因素與多因素Logistic回歸分析，結果顯示，HP感染為炎癥性腸炎保護性因素，可能與以下幾方面因素有關：1)HP被發現與巨細胞動脈炎等自身免疫性疾病有關，自身免疫反應參與了炎癥性腸炎的發病，HP可能通過影響這一過程而生效。2)HP侵襲胃腸道時，可釋放出脂多糖而刺激小腸潘氏細胞，釋放出菊苷及防御素兩種抗菌肽，產生抗菌作用，降低腸道感染所引起的炎癥性腸炎的發生率[15-16]。

異常免疫為炎癥性腸炎的關鍵因素，在炎癥性腸炎的發生、發展過程發揮著重要作用，外界抗原刺激可激活炎癥性腸炎患者體內免疫系統，激活炎性細胞，釋放出大量炎癥因子及黏附分子，在結腸或直腸黏膜聚集而誘發炎癥性腸炎[17]。本研究結果顯示，CRP≥5 mg/L、IL-6≥25 ng/L、PCT≥0.5 μg/L、TNF-α≥30 fmol/mL為危險因素(P<0.05)。CRP為急性相反應蛋白之一，健康人群血清CRP水平較低，當炎癥反應急性期其水平明顯升高。研究[18-19]證實，炎癥性腸炎患者CRP水平明顯上升，且隨疾病嚴重程度升高而升高，經過治療后該指標水平可明顯下降。PCT為機體在細菌感染、內毒素刺激下釋放的炎性介質，體內炎癥反應劇烈時可引起血清PCT水平上升，炎癥性腸炎患者血清PCT水平升高可能與微生物刺激有關。TNF-α為T細胞、巨噬細胞等所產生的炎性介質，可刺激平滑肌細胞、內皮細胞、纖維母細胞等產生蛋白酶、前列腺素等花生四烯酸代謝產物。炎癥性腸炎時，TNF-α可刺激胃腸細胞吞噬補體片段壞死，加速結腸黏膜細胞凋亡，加速局部水腫，協助干擾素改變腸道上皮細胞屏障特性及形態結構而增加腸黏膜通透性，加重病情。IL-6為多功能細胞炎癥因子的一種，雖不直接對血管內皮造成損傷，但其可通過多途徑提高細胞間黏附分子表達，增強腸道上皮細胞及中性粒細胞間相互作用而促進腸道炎癥反應的作用。

CRP、IL-6、PCT及TNF-α均由Th1、Th2細胞調節分泌，炎癥性腸炎患者炎癥反應程度嚴重致免疫功能嚴重受損，使Th1/Th2細胞反應失衡而向Th2方向偏移，致CRP、IL-6、PCT及TNF-α水平明顯升高。本研究結果顯示，HP感染陰性患者CRP、IL-6、PCT及TNF-α水平均明顯高于HP感染陽性者(P<0.05)；相關性分析結果顯示，HP感染與CRP、IL-6、PCT及TNF-α水平均呈負相關(P<0.05)。推測可能與胃腸道HP感染初期，胃黏膜上皮細胞可分化誘導T細胞Th1促炎癥反應應答的樹狀突、細胞樣專職免疫應答功能而起到抗炎的作用，因而HP感染時炎癥性腸炎被抑制。調節性T細胞介導外周免疫耐受，為輔助持續感染的關鍵因子。多項研究[20-21]證實，人感染HP后調節性T細胞及DCs在介導系統免疫調節作用時有免疫耐受活性，HP感染科清除DCs而有效打破免疫耐受，加強機體對感染的控制及促進T細胞介導的免疫反應。

綜上所述，HP感染為炎癥性腸炎保護性因素，CRP≥5 mg/L、IL-6≥25 ng/L、PCT≥0.5 μg/L、TNF-α≥30 fmol/mL為危險因素。炎癥性腸炎患者HP感染與CRP、IL-6、PCT及TNF-α水平均呈負相關。臨床上對于未檢出HP感染的炎癥性腸炎患者在治療時，應避免使用甲硝唑等抗生素，以減少炎癥性腸炎發生。