癡呆患者的藥物使用調查分析*

張 郃，管 鈺，劉 洋

首都醫科大學附屬北京宣武醫院 藥學部，北京 100053

癡呆是一組老年期慢性、進行性精神衰退的疾病，該病由早期的認知功能減退發展為記憶喪失，繼而致人格、行為改變，語言障礙，最終使患者喪失獨立生活能力。老年性癡呆分為阿爾茨海默癡呆（Alzheimer disease，AD）、血管性癡呆（vascular dementia，VD）和混合性癡呆等類型。隨著我國老齡化社會的到來，癡呆患者已超千萬，年治療費用超過萬億元，給患者及其家屬帶來巨大痛苦的同時，也給社會發展造成沉重的負擔[1]。面對龐大的癡呆病患人群，尚缺乏有效逆轉病程的藥物及輔助用藥。對于癡呆患者伴發的精神行為癥狀（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）和神經退行性病變，臨床常需多藥合用。然而，在緩解癥狀的同時，還存在藥物不良反應和相互作用的風險，這也提高了藥師對該類患者處方審核及藥學服務的難度。

本研究選取2019年1～2月期間于首都醫科大學宣武醫院就診的癡呆患者處方資料進行統計分析，結合臨床藥師實際工作經驗，總結了該類患者藥學服務的關鍵點，以期對AD 為代表的中樞退行性疾病患者的用藥管理及藥學服務有所助益。

1 資料與方法

1.1 資料

篩選2019年1～2月本院門診神經科診斷為癡呆、在處方中含有特定診斷字段的患者納入統計，包括：血管性癡呆（VD）、帕金森癡呆（PD）、顳葉癡呆（FTD）、路易體癡呆、阿爾茨海默病、阿爾茨海默癡呆（AD）[2]；對診斷中只有“癡呆”而未注明其類型的處方予以剔除，對重復就診的患者只保留第一次收集的處方信息；共計所得1 456 名患者處方資料。依據相關指南[3]，將本次統計的治療藥物分為：一線用藥膽堿酯酶抑制劑（Acetylcholinesterase Inhibitor ACEI），興奮性氨基酸受體拮抗劑；針對癡呆患者BPSD 癥狀的藥物；神經營養/代謝改善藥物；其他干預藥物。

1.2 統計方法

由兩名臨床藥師將1 456 名患者處方資料中患者基本信息、診斷、合并用藥等情況錄入Excel 表格，數據用SPSS 19.0 軟件進行統計分析，對特定分類藥物及診斷數量的構成比的統計采用χ2檢驗，同一數據集中同時檢驗n 個獨立的兩兩比較假設時，采用Bonferroni 校正，規定每一假設的統計顯著水平為單獨假設時顯著水平的1/n。以P＜0.05 表示差異有統計學意義，P＜0.01 表示差異有顯著統計學意義。

2 結果

2.1 癡呆患者年齡及性別分布

共統計1 456 名癡呆患者處方信息。AD 型患者的女性占比65.8%，顯著高于男性的34.2%（χ2=30.73，P＜0.01）；VD 型患者男性占比顯著高于女性（χ2=31.83，P＜0.01）。各型癡呆患者年齡＞65 歲者數量均明顯增加，其中AD 男性患者增加至2.68 倍，女性患者增加至4.31 倍。額顳葉癡呆（FTD）患者，女性占比高于男性（χ2=17.1，P＜0.01）。見表1。

表1 各類癡呆患者年齡及性別分布［n（%）］

2.2 不同年齡段患者精神癥狀診斷構成比

癡呆的臨床表現包括認知功能障礙和精神行為癥狀。目前國內外對前者研究較多，缺乏對于精神行為癥狀（BPSD）的研究[4]。對不同年齡段癡呆患者BPSD 診斷進行統計，見表2。

表2 不同年齡段癡呆患者精神行為癥狀構成比［n（%）］

對比不同年齡段癡呆患者出現焦慮、失眠、抑郁、神經癥狀等精神行為的比例。三個年齡段患者出現BPSD 相關診斷的比例有顯著差異（χ2=17.75，P＜0.01），80 歲以上患者BPSD 診斷最高（χ2=34.92，P＜0.01）。

2.3 癡呆程度對患者診斷及用藥的影響

調查顯示，確診為輕中度癡呆139 名，中重度癡呆515 名，比較兩種程度所患精神行為的差別和用藥分布。中重度癡呆患者的焦慮/抑郁（χ2=8.94，P＜0.01）和神經癥狀/精神異常（χ2=4.25，P＜0.05）發生率顯著高于輕中度患者。藥物使用方面，輕中度患者單獨使用多奈哌齊的比例(41.0%)高于中重度患者（13.5%），使用卡巴拉汀+美金剛作為治療方案的比例低于中重度患者（χ2=10.31，P＜0.01）。兩種程度患者在認知障礙、失眠、高血壓、血脂異常、維生素缺乏等發生頻率上未有顯著差異。見表3。

2.4 3 種主要癡呆類型患者診斷及用藥情況

對僅具有單獨診斷的3 種常見癡呆類型患者（包括AD 363 人，VD 686 人，PD 171 人）的診斷及處方藥物進行統計。膽堿酯酶抑制劑使用率AD 型最高（χ2=44.37，P＜0.01）；PD 型使用卡巴拉汀的比例最高（χ2=21.64，P＜0.01）。該用藥趨勢與歐洲神經病學聯盟相關治療“指南”吻合[5]。AD 型患者使用美金剛的比例高于VD 型及PD 型患者。針對BPSD 癥狀，AD 患者使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑比例高于VD患者（χ2=12.97，P＜0.01），而VD 患者較AD 患者更多使用非典型抗精神病藥物（χ2=8.87，P＜0.01），同時該型使用神經保護/腦部代謝改善類輔助藥物的患者顯著高于AD 患者（χ2=50.77，P＜0.01）及PD 患者（χ2=38.51，P＜0.01）。VD 患者使用調血脂藥物的比例最高。見表4。

表3 不同程度癡呆患者診斷及用藥分布［n（%）］

2.5 癡呆患者用藥潛在問題及藥學服務關鍵內容

以藥品說明書、2018年4月發布的《中國阿爾茨海默癥診治指南》、《歐洲權威癡呆治療指南》[11]為參照，結合實際工作經驗，臨床藥師將癡呆患者人群處方審核及用藥咨詢中發現的潛在用藥問題及藥學服務關鍵內容進行匯總。見表5。

表4 阿爾茨海默癥（AD），血管性癡呆（VD）及帕金森癡呆（PD）患者診斷及用藥情況［n（%）］

表5 癡呆患者用藥潛在問題及藥學服務內容

3 討論

本次調查發現，在基礎治療藥物選擇上，ACEI類藥物，興奮性氨基酸受體拮抗劑（美金剛）臨床上已普遍應用于各類型癡呆，以往治療輕中度AD 的ACEI 類藥物多奈哌齊更多地被使用于中重癥患者，符合新近研究用藥趨勢[12]。

BPSD 的概念由國際老年精神病學會于1996年正式提出，該癥狀嚴重影響患者生活質量，加速疾病進程。調查發現，年齡偏大及診斷程度為中重度的患者更多出現BPSD，臨床多使用抗精神病藥、抗抑郁藥、助眠藥予以緩解。在非典型抗精神病藥物中，使用頻率最高的奧氮平相比傳統抗精神病藥物，有較高的選擇性[13]，但美國FDA 及藥品說明書已對該藥給出黑框警告，認為抗精神病藥物能夠增加患者致死率，對此，美國精神協會（APA）認為，說明書與“指南”本身有一定矛盾，使得該類藥物臨床中處于“不得使用”與“不得不用”的地位[14]，在劑量、加藥方式、使用時間、毒副作用監測等方面還有待進一步研究。

睡眠和晝夜節律紊亂在所有類型的癡呆患者中均很常見。在本次調查中，睡眠障礙在各類癡呆患者中均有發生,苯二氮艸卓類藥可能對癡呆患者的焦慮和失眠癥狀有一定治療作用，但相關“指南”認為，該類藥比抗精神病藥有更多的不良反應和更少的益處，如跌倒、損害認知，只偶爾用于激惹或焦慮癥狀較為突出的患者，推薦使用沒有活性代謝產物的勞拉西泮，其作用優于半衰期較長的藥物（如地西泮或氯硝西泮）[15]。

相應地，本次調查顯示，已有相當一部分患者換用了非苯二氮艸卓類藥助眠，但實際上，該類藥物尚未得到相關“指南”的明確支持，臨床中常建議上述兩類藥物交替使用。

多數患者病程中出現抑郁癥狀，選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑被廣泛用于AD 及各類患者的癥狀控制，結果顯示，各類癡呆患者使用最頻繁的5-HT抑制藥是艾司西酞普蘭。該類藥物中帕羅西汀、氟伏沙明的倦睡/鎮靜發生率最高（＞15%）[16]。可作為癡呆患者伴睡眠障礙的優先選擇[17]。

VD 患者在神經保護劑/腦部代謝改善類藥物使用方面明顯多于AD 患者，僅有12.3%的AD 患者使用茴拉西坦及胞林膽堿為代表的腦代謝激活劑，低于VD 組患者的34.9%，該用藥趨勢與上述藥物合用ACEI 類藥可能造成一過性失眠及興奮有關。但近期發表的一篇多中心研究進一步驗證胞磷膽堿與膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、卡巴拉汀等）聯用治療AD 的有效性及安全性，提示了腦代謝改善藥物將在AD 治療中具有更廣闊的應用前景[18]。

在本次調研過程中，常見患者及家屬向藥學服務人員反映癡呆藥物及其輔助藥物出現的種種不良反應；看護人員亦普遍反映癡呆患者服藥依從性較差。基于各類癡呆患者的用藥復雜性，臨床藥師在藥學服務時對于患者及其家屬應注意詢問基礎病史及藥物不良反應史，對于已失智或患有心臟、中樞基礎疾病患者應重點對其家屬做好用藥教育，督促看護人員在患者用藥過程中應嚴格遵守藥物使用規范及劑量滴定原則，避免部分老年患者擅自調整用藥劑量、種類而出現中樞、心血管等方面的潛在危險，同時注意不應因該類藥物短期收益有限而漏服或擅自停藥，確保患者用藥依從性及用藥安全。