器官移植術后糖尿病的危險因素研究近況*

王月園，王 敏，杜 瑤，朱懷軍，葛衛紅**

1 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 藥學部，南京 210008；2 沈陽藥科大學 生命科學與生物制藥學院，沈陽 110016

移植術后糖尿病（post-transplant diabetes mellitus，PTDM）是器官移植后新診斷的糖尿病(包括以前存在，但未被檢測到的糖尿病)，是實體器官移植術后常見的并發癥[1]。研究證明，移植術后發生的心血管事件、感染等并發癥以及總死亡率與PTDM 相關。肝移植后一年PTDM 發生率為10.8%～33%[2]。不同國家、不同研究報道的PTDM 發生率存在較大差異，主要由于各研究的對象、采取的診斷標準、觀察時間、術后免疫抑制劑應用方案等不同所導致的。本文旨在綜述與PTDM 發生發展相關的危險因素，為PTDM 高危人群的篩查以及早期預防和治療提供參考證據。

1 診斷標準

依據2016年《中國器官移植術后糖尿病診療指南》，PTDM 應在移植器官受者病情穩定，即服用維持劑量的免疫抑制劑、移植物功能穩定且不存在感染等并發癥時作出的診斷。PTDM 的診斷主要基于空腹血糖（FPG）、隨機血糖（RPG）、口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）、餐后2 h 血糖（2HPG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）的檢測值。見表1。

2 危險因素

2.1 受者相關因素

2.1.1 基礎狀態 大量研究表明，移植受者的年齡（≥50歲）、體質指數（BMI≥25）[3]、性別（男性）、移植術前空腹血糖受損（IFG）、糖尿病家族史、種族（黑人）[2]、血膽堿酯酶低（＜185 IU·L-1）[4]等，均是PTDM 相關的危險因素。其中移植術前IFG、低膽堿酯酶是早期進行干預的危險因素，其他因素雖然是不可干預因素，但可用于PTDM 高危人群的早期識別和篩查。

2.1.2 伴隨疾病 近年來，眾多研究者關注受者自身病毒感染情況與PTDM 的相關性，其中丙型肝炎病毒（HCV）與巨細胞病毒（CMV）是兩種常見的與PTDM 相關的病毒。在一項納入18 741 例移植受者的國家數據庫的分析結果中表明，與非HCV 感染受者相比，移植術后1～2年，HCV 感染組PTDM 的發生率更高[5]。研究發現，對HCV 感染受者進行抗病毒治療，且隨訪期間達到持續病毒學應答（SVR），即移植受者在抗HCV 治療完成大于12 周后，用靈敏檢測試劑檢測不到HCV RNA，PTDM 的發病率可以顯著降低[6]。

表1 美國糖尿病協會（ADA）2014年提出的《糖尿病和糖尿病前期診斷標準》

有研究[7]運用3 種模型對移植術后的受者進行多變量分析，結果均顯示CMV 感染是發生PTDM 的獨立危險因素。在同一免疫抑制治療方案下[8]，與CMV 陰性組相比，CMV 陽性組PTDM 的發生危險更高，而移植器官受者經過抗病毒治療后，其葡萄糖耐受可達到正常水平。根據CMV 病毒學檢查、調整免疫抑制方案，或許可在一定程度上降低移植術后受者發生PTDM 的危險[9]。

此外，乙型肝炎病毒（HBV）感染以及肝細胞癌[3]等也是促進PTDM 發生和發展的危險因素。

2.2 基因型

眾所周知，2 型糖尿病（T2DM）的發病與基因位點突變相關，一些移植術后常用的藥物也會誘發糖尿病，因此，越來越多的研究去探索與DM、代謝酶等相關的基因突變是否也與PTDM 存在相關性，部分研究結果見表2。

表2 基因型與PTDM 的相關性

由表2 可見，與代謝酶相關的基因突變（如CYP24A1、CYP3A4、CYP4F2）與PTDM 發生存在相關性。基因發生突變的移植體受者、術后長期應用一些致高血糖且主要經上述酶代謝的藥物（如常用的免疫抑制藥物他克莫司），藥物的藥效學和藥動學均異于非突變受者，進而影響PTDM 的發生發展。另外，近年來研究發現，脂聯素（ADIPOQ）和瘦素（LEP）、趨化因子（CCL2）、葡萄糖激酶（GCK）、Toll 樣受體（TLR）等基因突變也可增加PTDM 的發生率。對于某些基因位點，如TCF7L2（rs7903146）、SLC30A8（rs237025）等的研究，其結果尚存在爭議，可能與其研究的移植類型、納入樣本量等有關，與PTDM 的相關性還需進一步探索才能明確其臨床應用價值。

2.3 藥物因素

2.3.1 鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）他克莫司（TAC）和環孢素A（CSA）是臨床常用的CNI 類免疫抑制劑，廣泛抑制鈣調磷酸酶，以達到免疫抑制的效果。研究表明，移植術后較高的平均TAC 谷濃度可增加移植體受者發生PTDM 的危險[26]，移植術后3 個月TAC 谷濃度＞8 ng·mL-1可使PTDM 的發生風險至少增加2 倍[4]。在小鼠體內，TAC 和CSA 均可通過抑制鈣調磷酸酶-NFAT 通路，誘導可逆的β 細胞功能障礙，進而降低胰島素含量，并影響胰島素分泌[27]，除此之外，TAC 還可通過誘導SGLT-1 表達的上調，增強空腸的葡萄糖吸收[28]。Lombardi A 等[29]在細胞水平的實驗研究提示，治療劑量的TAC 可導致β 細胞的線粒體Ca2+攝取減少，伴隨著線粒體改變和ATP 產生減少，最終導致葡萄糖的刺激胰島素分泌（glucose-stimulated insulin secretion，GSIS）受 損。近年來也有學者[30]稱，TAC 誘導的DM 是一種自噬體負擔過重、自噬清除功能受損的狀態，GLP-1 激動劑通過激活自噬體清除功能，減輕自噬體的負擔，從而減少TAC 誘導的胰島損傷。

2.3.2 mTOR 抑制劑 西羅莫司和依維莫司均是mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）抑制劑，依維莫司是西羅莫司的衍生物。一項研究對比了CNI 類與mTOR 抑制劑對于PTDM 的影響，把納入的92 例肝移植術受者分為免疫抑制治療方案、僅含CNI 類的A 組與含有mTOR 抑制劑的B 組進行分析，結果顯示，B 組PTDM 發生率高于A 組，且B 組血清膽固醇、甘油三酯水平更高[31]。有研究報道，西羅莫司可導致葡萄糖不耐受，增加肝臟和骨骼肌中脂質的儲存，損害脂肪細胞在胰島素刺激后的葡萄糖攝取[32]，還可促進細胞內Ca2+儲存耗竭而導致胰島素釋放減少[33]，進而促進胰島素抵抗。

2.3.3 其他藥物 除前面描述的與PTDM 發生、發展相關的藥物外，糖皮質激素、他汀類等也被研究報道為PTDM 的危險因素。一項大型回顧性分析結果表明，類固醇激素與PTDM 存在相關性[3]。降低糖皮質激素的初始用量可以降低PTDM 的發生率，但影響有限[34]。Cho Y 等[35]根據2003年國 際共識“指南”定義，移植術后大于6 個月發生的PTDM，在排除具有糖尿病史的移植體受者后，對比分析了應用他汀類藥物組與非他汀類藥物組，結果顯示，他汀類組PTDM 發生率（31.7%）顯著高于對照組（17.6%，P=0.03）。研究發現，他汀類可劑量依賴性地增加血漿胰島素水平，降低胰島素敏感性，從而誘導胰島素抵抗狀態[36]。

2.4 其他相關因素

除移植受者的基礎狀態、伴隨疾病、應用藥物、基因突變外，還涉及移植供體的年齡（≥60 歲）[2]、肝脂肪變性、糖尿病狀態、尸體肝移植以及圍術期的急性排斥反應、肝冷缺血時間（>9 小時）、ICU 停留時間（>15 天）、無誘導療法等[2]也影響到PTDM 的發生與發展。

3 小 結

本文對移植受者的基礎狀態、伴隨疾病、基因型及其應用藥物、供者以及移植過程等方面進行綜述，總結了與PTDM 相關的危險因素，以期有助于臨床識別PTDM 的高危人群，為其有效管理提供參考依據。