CYP2D6聯合CYP1A2基因多態性對老年晚期癌癥伴發抑郁狀態患者奧氮平個體化用藥的指導研究*

郭 蕊，丁選勝，劉思敏，曹 慧，葉小連，張晉萍

1 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 藥學部，南京 210008；2 中國藥科大學 基礎醫學與臨床藥學學院，南京 210009

奧氮平（olanzapine，OLA）屬于非典型抗精神病藥，使用奧氮平對癌癥相關抑郁進行干預，取得了良好的效果[1，2]。奧氮平在體內存在多種代謝途徑，主要通過細胞色素酶P450（Cytochrome P450，CYP）1A2、2D6 等酶系統代謝，而編碼代謝酶的基因具有多態性，可影響患者體內奧氮平的藥代動力學。既往研究[3，4]表明，CYP2D6、CYP1A2 基因多態性對精神分裂癥患者服用奧氮平劑量及體內奧氮平血藥濃度影響較大，從而制約臨床治療效果。本研究探討CYP2D6 聯合CYP1A2 基因多態性，調整老年晚期癌癥伴發抑郁狀態患者奧氮平用藥劑量，為其個體化臨床應用提供參考。

1 研究對象

以2016年9月至2018年1月在本院診療的老年癌癥患者為研究對象。納入標準：（1）年齡≥60 周歲；（2）符合《美國精神障礙診斷與統計手冊》第四版（DSM-Ⅳ）；（3）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）-24 版本評分≥8 分；（4）病理學、細胞學檢查確診為癌癥晚期；（5）患者使用奧氮平前，血象、肝腎功能、心功能無顯著異常；（6）無語言溝通障礙，具備良好理解能力。

排除標準：（1）拒絕參加本實驗研究；（2）對奧氮平或片劑中輔料過敏的患者；（3）入院2 個月內使用過具有CYP2D6 誘導作用的藥物，如卡馬西平、利福平、苯巴比妥等；（4）入院2 個月內使用過具有CYP2D6 抑制作用的藥物，如奎尼丁、西酞普蘭、特比萘芬、西咪替丁等；（5）入院2 個月內使用過具有CYP1A2 誘導作用的藥物，如奧美拉唑、卡馬西平、利福平等；（6）入院2 個月內使用過具有CYP1A2 抑制作用的藥物，如喹諾酮類抗菌藥、大環內酯類抗菌藥等；（7）服用利血平或者其他可能誘發抑郁情緒的藥物。

最終篩選出80 例（60～89 歲）患者納入研究，其中男性62 例，女性18 例；年齡（70.84±8.29）歲。

2 方 法

2.1 分組與個體化治療方案

2.1.1 隨機分組 按入選患者住院順序進行編號，利用SPSS 23.0 軟件中“轉換”功能設立每個編號對應的隨機數字，并由小到大進行排序。根據所需樣本量，選擇隨機數字前20 例對應編號的患者為對照組；21～80 例對應編號的患者為試驗組。見表1、2。

表1 CYP2D6 基因型分組

2.1.2 個體化治療方案 對照組以傳統方案給予奧氮平；試驗組第1 天采用聚合酶鏈反應（PCR）和直接測序法檢測CYP2D6*2、CYP2D6*10、CYP2D6*14、CYP1A2*1C、CYP1A2*1F 基因型，并根據CYP2D6 基因型分組（見表1）聯合CYP1A2 基因型不同調整奧氮平第1 周初始劑量（見表2）。于第2、3、4 周根據病情、不良反應，調整對照組和試驗組用藥劑量（每日劑量不超過10 mg），持續4 周并觀察對癥治療出現的不良反應。

2.2 奧氮平血藥濃度檢測

在患者連續服藥第1、2、3、4 周末，次日服藥前采集兩組患者靜脈血2 mL 用于研究，采用全自動二維液相色譜法（two-dimensional liquid chromatography coupled with ultraviolet detection，2DLC/UV）檢測奧氮平血清藥物濃度[5]。

2.3 臨床療效

HAMD-24 量表評估患者抑郁狀態，評估時間為治療前及治療后第1、2、3、4 周末。療效評定標準為HAMD-24 減分率≥25%為有效，＜25%為無效[6]。HAMD-24 減分率越高，表示臨床療效越好。

表2 CYP2D6 基因型分組聯合CYP1A2 基因型分組及個體化治療方案

2.4 統計學方法

采用SPSS 23.0 軟件統計分析本研究數據。計量資料以均數±標準差（）表示，其比較采用t 檢驗。計數資料以頻數表示，其比較采用χ2檢驗。P＜0.05 認為具有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組基本臨床資料

兩組患者服用奧氮平治療前年齡、性別、體重、體質量、肌酐清除率、HAMD-24 量表評分差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

入組治療4 周后回顧性分析對照組患者的基因分型，聯合快代謝型為7 例，聯合中等代謝型為13 例。

試驗組各代謝型患者服用奧氮平治療前年齡、性別、體重、體質量、肌酐清除率、HAMD-24 量表評分差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表3 對照組與試驗組基本臨床資料

表4 對照組與試驗組各代謝型基本臨床資料

3.2 兩組血藥濃度達標情況及療效的比較

對照組與試驗組比較，第1 周末奧氮平血藥濃度、第1 周末達到奧氮平靶血藥濃度（10～20 ng·mL-1）[7]比例、第1 周末標準化血藥濃度（測得奧氮平血藥濃度除以每日每千克體重的給予劑量為標準化血藥濃度）、第1 周末HAMD-24 減分率，以及4周內調整劑量比例，兩組異具有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 對照組與試驗組血藥濃度達標情況及療效的比較

3.3 兩組各代謝型血藥濃度達標情況及療效比較

對于奧氮平血藥濃度、達到奧氮平靶血藥濃度患者比例、標準化血藥濃度、4 周內調整劑量患者比例及HAMD-24 減分率的差異這5 個指標，試驗組快代謝型與中等代謝型比較均無統計學意義（P＞0.05）。對照組中代謝型與試驗組中代謝型比較，上述5 個指標，差異均無統計學意義（P＞0.05）。對照組快代謝型與試驗組快代謝型比較，第1 周末奧氮平血藥濃度、達到奧氮平靶血藥濃度患者比例、標準化血藥濃度、4 周內調整劑量患者比例及第1 周末HAMD-24 減分率的差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組快代謝型患者第4 周末奧氮平血藥濃度、達到奧氮平靶血藥濃度患者比例、標準化血藥濃度及HAMD-24 減分率等，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 對照組與試驗組血藥濃度達標情況及療效的比較

4 討論

盡管奧氮平包括在治療癌癥相關抑郁狀態方面有良好獲益[1，2]。然而，也有報道[8]指出，在相同用法用量下服用奧氮平出現血藥濃度和療效相關的個體差異，這些與患者個體遺傳基因多態性有關[9]。目前已有研究提供了CYP2D6 和CYP1A2 基因多態性與奧氮平劑量、血藥濃度、臨床療效存在相關性的證據。Skogh E 等[3]的研究納入37 例精神分裂癥患者，旨在研究CYP2D6 基因型與血清中奧氮平濃度及奧氮平體內代謝產物4’-N-去甲基奧氮平（4’-N-Desmethylolanzapine，DMO）濃度之間的關系，結果表明，慢代謝型患者所需奧氮平平均劑量比快代謝型患者低（8.6 mg vs.12.3 mg，P=0.024），且慢代謝型患者腦脊液中DMO C/D（經劑量校正DMO 血漿濃度）和DMO/OLA 值比快代謝型患者更低，分別為0.05 ng·mL-1vs.0.15 ng·mL-1（P=0.046）和0.2 ng·mL-1vs.0.7 ng·mL-1（P=0.004）。Czerwensky F 等[4]對CYP1A2*1C 和CYP1A2*1F 對奧氮平藥代動力學影響的研究結果表明，相比其他基因型，CYP1A2*1C位點突變AA 型和CYP1A2*1F 位點突變AA 型奧氮平校正血藥濃度較其他基因型更低，臨床療效更差。然而，國內外根據CYP2D6 聯合CYP1A2 基因多態性調整老年晚期癌癥伴有抑郁狀態患者的奧氮平劑量的研究，為今后奧氮平個體化應用提供參考。本研究前瞻性地以CYP2D6 聯合CYP1A2 基因多態性為導向，使用不同劑量奧氮平對老年晚期癌癥患者抑郁狀態進行個體化用藥治療，探求科學合理的治療方法。

本研究通過比較對照組與試驗組患者之間以及各組內不同代謝型之間的奧氮平的藥效相關指標得出試驗組第1 周末血藥濃度、達到靶血藥濃度范圍患者比例、標準化血藥濃度、HAMD-24 減分率均顯著高于對照組[（14.13±3.95）ng·L-1vs.（9.59±3.83）ng·L-1，86.7% vs.60.0%，（38.90±15.51）ng·mL-1·mg-1·kg-1vs.（30.93±13.55）ng·mL-1·mg-1·kg-1，（28.17±6.52）% vs.（23.27±5.45）%，P＜0.05]，即以CYP2D6 聯合CYP1A2 基因多態性為導向，使用不同初始劑量奧氮平對老年晚期癌癥患者抑郁狀態進行個體化用藥的試驗組，較經驗性給藥的對照組血藥濃度更高、達到靶血藥濃度患者比例更高、臨床療效更好。通過比較，對照組快代謝型與試驗組快代謝型上述指標得出，試驗組快代謝型患者第1 周末血藥濃度、達到靶血藥濃度范圍患者比例、標準化血藥濃度、HAMD-24 減分率顯著高于對照組快代謝型[（15.13±3.61）ng·L-1vs.（6.27±2.62）ng·L-1，86.9%vs.14.3%，（32.53±11.45）ng·mL-1·mg-1·kg-1vs.（19.27±8.00）ng·mL-1·mg-1·kg-1，（28.49±5.96）% vs.（21.01±5.44）%，P＜0.05]，即均為快代謝型的患者個體化用藥劑量較傳統經驗性給藥劑量更高、血藥濃度更高、達到靶血藥濃度患者比例更高，這說明結合患者基因代謝型的給藥方案較經驗性給藥方案在早期更容易達到奧氮平靶血藥濃度，臨床療效更好。同時，依據基因代謝分型給藥的試驗組患者4周內調整劑量的患者比例為20%（12/60），顯著低于對照組的50%（10/20），結果表明，結合患者基因代謝型的給藥方案可顯著減少調整藥物劑量的患者比例，從而減少奧氮平血藥濃度出現過高或過低的波動，使得血藥濃度更加穩定。另外，本研究通過比較，試驗組快代謝型與試驗組中等代謝型患者血藥濃度、達到靶血藥濃度范圍患者比例、標準化血藥濃度、HAMD-24 減分率等發現，兩種代謝型患者上述指標均無顯著差異，這表明在基因表達不同的情況下，即代謝型不同的患者，通過使用不同劑量奧氮平進行基因代謝型導向治療，可以在早期就取得較好的、無顯著差異的治療效果，從而實現個體化精細用藥的目標。

綜上，在治療老年晚期癌癥患者抑郁狀態早期，測定患者CYP2D6 與CYP1A2 的基因型，確定其初始服用奧氮平劑量，能夠使得不同基因代謝型患者盡快達到有效的靶血藥濃度，減少甚至避免多次調整用藥劑量，降低血藥濃度波動幅度，提高臨床效益，降低藥物不良反應發生率，從而有助于實現奧氮平精準化用藥。但由于本研究臨床樣本較少，后續仍需要多中心、大樣本臨床研究進一步確證。