替羅非班聯(lián)合高壓氧治療對急性缺血性腦卒中患者腦供血的影響

武金程

（河南省鶴壁市人民醫(yī)院，河南 鶴壁 458030）

急性缺血性腦卒中（AIS）是由腦部供血動脈狹窄、閉塞引起的局限性腦組織缺血、缺氧性病變壞死[1]。AIS病因復(fù)雜，致死率、致殘率較高。臨床治療目的為降低血黏度、擴(kuò)張腦血管、恢復(fù)堵塞血管血流、挽救缺血半暗帶、減輕腦缺血及促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)?？寡“迨欠乐笰IS最有效的策略[2]。替羅非班是一種非肽類血小板受體GPⅡb/Ⅲa高選擇性拮抗劑，可與血小板受體結(jié)合，以抑制血小板聚集、黏附，阻止血小板介導(dǎo)的血栓形成[3]。多項研究表明，缺血半暗帶是治療AIS的重要靶點(diǎn)，而高壓氧療法（HBOT）可有效緩解缺血半暗帶細(xì)胞損傷，促進(jìn)細(xì)胞功能恢復(fù)[4]。因此，本研究探討替羅非班聯(lián)合高壓氧治療急性缺血性腦卒中對患者腦供血的影響，以期為臨床治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月—2018年2月我院收治的124例AIS患者為研究對象。征得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意后，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各62例。觀察組男35例，女27例；年齡59～82歲，平均年齡（64.28±4.63）歲；病程4.5～12 h，平均病程（6.21±1.42）h。對照組男33例，女29例，年齡62～80歲，平均年齡（64.89±4.77）歲，病程4～12 h，平均病程（6.15±1.39）h。兩組基礎(chǔ)資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2010年《中國急性缺血性腦卒中診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②經(jīng)顱腦CT或MRI確診為AIS；③發(fā)病時間≤12 h；④未接受介入、溶栓、抗凝治療；⑤患者家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤者；②精神疾病者；③免疫性疾病者；④血液系統(tǒng)疾病者；⑤嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病者；⑥有出血性疾病及出血傾向者。

1.2 治療方法

兩組患者均接受降顱壓、控制腦水腫、維持水電解質(zhì)平衡、腦神經(jīng)保護(hù)劑等常規(guī)治療。對照組予以鹽酸替羅非班注射液（魯南貝特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20090225；規(guī)格：50 mL∶12.5 mg）12.5 mg融入250 mL0.9%氯化鈉注射液中，ivgtt，前30 min 為 0.4 ug/（kg · min）， 之 后 為 0.1 ug/（kg ·min），持續(xù)108 h。觀察組在對照組基礎(chǔ)上使用SHC 2000/5000型高壓氧艙治療，2.0 ATA，純氧，持續(xù)60 min，qd，10 d/療程，治療3個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

①采用C20005型經(jīng)顱多普勒儀測定兩組治療前后大腦動脈的平均血流速度（Vm）、最大峰值流速（Vs）、血管阻力指數(shù)（RI）、搏動指數(shù)（PI）。②治療前后采集兩組患者的空腹外周血5 mL，采用ELISA法測定血小板-P-選擇素（P-selectin），采用比濁法測定血小板聚集率（PAgT），采用旋轉(zhuǎn)波球法測定血小板黏附性（PAdT），采用流式細(xì)胞術(shù)測定血小板CD62p。③采用ELISA法測定神經(jīng)元特異性烯醇酶（NSE）及內(nèi)皮素（ET）-1，采用Green法測定一氧化氮（NO）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腦血流變化比較

治療后觀察組Vm、Vs水平高于對照組，RI、PI水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組腦血流變化比較

2.2 兩組血小板功能變化比較

治療后觀察組PAdT、PAgT、CD62p、P-selectin水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組NO、NSE、ET-1水平比較

治療后觀察組NO水平高于對照組，NSE、ET-1水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組血小板功能比較

表3 兩組NO、NSE、ET-1水平比較

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，AIS發(fā)病與動脈粥樣硬化密切相關(guān)，AIS發(fā)展是在動脈粥樣硬化基礎(chǔ)上的血小板活化、高凝狀態(tài)及內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致，而動脈粥樣硬化過程中常伴隨著血流動力學(xué)異常改變[6]。因此，早期擴(kuò)張腦血管、減少血栓擴(kuò)大、恢復(fù)腦血流灌注是治療AIS的重心。目前，抗凝、溶栓、降纖是治療AIS的重要手段，其中溶栓最為常用，但溶栓受到治療時間窗、醫(yī)療設(shè)備及治療費(fèi)用的限制，抗凝抗血栓占據(jù)重要的治療地位。

血栓形成引起的AIS與血小板活化、黏附、聚集密切相關(guān)，活化的血小板能夠參與腦缺血損傷發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸，血小板活化可促使血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體構(gòu)象發(fā)生變化，增加與纖維蛋白原（Fg）親和力，引起血小板聚集[7]。替羅非班是非肽類血小板受體GPⅡb/Ⅲa高選擇性拮抗劑，可阻斷Fg與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，抑制血小板聚集[1]。AIS發(fā)生時，繼發(fā)性缺氧會導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，若及時恢復(fù)氧供，可使缺血半暗區(qū)細(xì)胞避免死亡。HBOT是目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為治療AIS的安全性高的輔助療法。HBOT可緩解AIS患者的缺血性損害，迅速糾正腦組織缺氧，搶救缺血半暗帶，減輕神經(jīng)功能缺損[2]。

本研究結(jié)果中，治療后觀察組Vm、Vs水平顯著高于對照組，RI、PI水平顯著低于對照組（P＜0.05）。說明替羅非班聯(lián)合HBOT治療可有效改善急性缺血性腦卒中患者的腦供血。替羅非班抑制血小板聚集、黏附，改善血液高凝狀態(tài)，抑制血栓形成，減輕腦血流阻力，提高腦血流速度[8-9]。HBOT可通過激活內(nèi)源性組織型纖溶酶原激活劑促進(jìn)溶栓，抑制血小板聚集，降低血液粘稠度，增加紅細(xì)胞變形，使其快速通過血管，以達(dá)到改善腦供血的目的。

CD62p是存在內(nèi)皮細(xì)胞Weibek-Palade小體和血小板顆粒中的膜蛋白，是反應(yīng)血小板活化的金標(biāo)準(zhǔn)。P-selectin是血小板活化后α-顆粒釋放的最具特征性的血小板活化分子標(biāo)志物，可反映血小板活化程度。PAdT及PAgT是反映血小板聚集、黏附程度的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組PAdT、PAgT、CD62p、P-selectin水平顯著低于對照組（P＜0.05）。說明在替羅非班治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合HBOT，可有效抑制血小板活化、聚集及黏附。

NO與AIS發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，AIS發(fā)生時，NO含量會明顯增加，導(dǎo)致局部神經(jīng)細(xì)胞凋亡。NES存在與神經(jīng)組織及神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，NSE活性改變與神經(jīng)損傷所致的許多神經(jīng)性疾病關(guān)系密切。ET-1是迄今為止作用最全的縮血管物質(zhì)，對維持血管張力具有重要作用。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組NO水平顯著高于對照組，NSE、ET-1水平顯著低于對照組（P＜0.05）。說明替羅非班聯(lián)合HBOT治療可有效促進(jìn)患者的腦血管擴(kuò)張，抑制神經(jīng)細(xì)胞損傷，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)。HBOT可增強(qiáng)缺血區(qū)神經(jīng)元樹突修復(fù)能力，抑制星形細(xì)胞增殖，減少皺紋神經(jīng)阻滯可塑性及功能，減少血管基底膜破壞，降低血腦屏障通透性，減輕腦水腫，增高腦部血氧含量，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)缺血缺氧腦組織，促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)建立，恢復(fù)缺血半暗區(qū)細(xì)胞功能，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

綜上所述，替羅非班聯(lián)合高壓氧治療可有效改善急性缺血性腦卒中患者的腦供血，抑制血小板活化，促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)。