小劑量克拉霉素聯(lián)合鼻內(nèi)局部給藥治療慢性鼻竇炎臨床療效

金曉琳，張海燕，姜麗燕，王慧敏

（1.安陽市人民醫(yī)院藥劑科，河南 安陽 455000；2. 安陽市人民醫(yī)院檢驗科，河南 安陽 455000；3.安陽市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 安陽 455000；4. 河南省中醫(yī)院/河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院耳鼻喉科，河南 鄭州450002）

慢性鼻竇炎（chronic sinusitis，CRS）是發(fā)生在鼻竇黏膜處的慢性炎癥，臨床持續(xù)鼻部癥狀如鼻塞、黏性或黏膿性分泌物、頭面部脹痛、嗅覺功能異常等12周以上者判定為CRS[1]。CRS以藥物保守治療為主，少部分患者因出現(xiàn)顱內(nèi)、眶內(nèi)并發(fā)癥、鼻部息肉或者藥物治療無效者采用手術(shù)治療[2]。對于CRS的發(fā)病機制研究結(jié)果顯示，大部分CRS患者鼻部可檢測到生物膜，部分患者因為鼻竇部分感染病原菌而出現(xiàn)一系列癥狀，這兩種情況都需要采用抗菌藥物治療[3]。《慢性鼻—鼻竇炎診斷和治療指南（2012版）中對慢性鼻-鼻竇炎的循證治療推薦大環(huán)內(nèi)酯類（14元環(huán)）藥物進(jìn)行抗菌治療。克拉霉素屬于14元大環(huán)內(nèi)酯類藥物，在臨床作為治療CRS的常規(guī)方案之一[4]。鼻部局部給藥是緩解患者鼻部癥狀的有效措施，本院采用小劑量克拉霉素聯(lián)合鼻內(nèi)局部給藥治療CRS獲得較好的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月—2016年1月收治的CRS患者118例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合《慢性鼻-鼻竇炎診斷好治療指南（02012版）》中對慢性鼻竇炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～65歲；③出現(xiàn)鼻部癥狀12周以上，均不伴鼻部息肉；④均為初次診斷為慢性鼻竇炎，入組前未經(jīng)規(guī)范治療，入組前2周未采用克拉霉素治療；⑤無其它影響鼻功能的疾病如顱腦、肺部疾病；⑥患者均無嚴(yán)重心、肝、腎、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)疾病，可理解醫(yī)護(hù)人員關(guān)于相關(guān)量表的解釋，并配合完成相關(guān)量表的測評；⑦患者了解參加此次研究利弊，并愿意配合各項工作，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述納入條件者；②對多種藥物過敏者。將入組患者按照就診順序編號，采用隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組，各59例。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、慢性鼻竇炎癥狀時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組臨床基線資料比較

1.2 方法

兩組患者均按照CRS常規(guī)藥物治療方案進(jìn)行治療，給予全身糖皮質(zhì)激素抗炎治療，如患者檢出病原菌，根據(jù)病原菌種類及藥敏結(jié)果予以敏感抗菌藥治療，抗菌藥物使用不超過2周。對于鼻充血嚴(yán)重患者采用減充血劑治療，鼻塞嚴(yán)重不愈者采用尿液溶解促排劑治療，根據(jù)患者過敏檢測結(jié)果，采用抗過敏藥物治療，溫鹽水洗鼻每日一次，采用小劑量克拉霉素膠囊（江蘇福邦藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20083442，規(guī)格：0.25 g/粒）治療，0.25 g，早晚各服一次，12周為一個療程，研究組患者在對照組基礎(chǔ)上予以糠酸莫米松鼻噴霧劑（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20113481，50 μg/60撳）治療，每側(cè)鼻孔2撳，一日1次，控制癥狀后，可減至每側(cè)鼻孔1撳維持療效。如果未能有效控制癥狀，可增劑量至每側(cè)鼻孔4撳。連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

完成治療后，比較兩組患者臨床癥狀評分（鼻塞、黏性或膿性鼻涕、頭面部脹痛、嗅覺減退）、WHOQOL生活質(zhì)量評分、主觀臨床療效、Lund-MackerCT鼻竇客觀臨床療效。比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率、處置預(yù)后情況。

1.3.1 臨床癥狀評分所有入組患者于治療前和完成治療后采用模擬視覺評分法（VAS）測定鼻竇炎臨床癥狀（鼻塞、黏性或膿性鼻涕、頭面部脹痛、嗅覺減退）評分，得分越高癥狀越嚴(yán)重。

1.3.2主觀臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)患者完成治療后，采用VAS評分法測評患者的主觀感受，得分越高說明主觀感受越差。根據(jù)主觀感受得分判定臨床療效。治愈：臨床癥狀消失；顯效：臨床癥狀有明顯好轉(zhuǎn)，但仍有部分癥狀；有效：臨床癥狀部分明顯改善；無效：癥狀改善不明顯甚至有加重的跡象。

主觀臨床總有效率=（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.3 Lund-MackerCT 鼻竇客觀臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)所有患者治療前、完成治療后，采用鼻竇CT掃描結(jié)果評估鼻竇狀況。對鼻竇的6個部位病變、陰影情況進(jìn)行評分，CT下觀察無病變計0分，部分病變計1分，全部病變計2分，CT下無陰影計0分，有陰影計2分，每例患者選擇評分最高側(cè)計入統(tǒng)計表。病變評分和陰影評分合計為Lund-MackerCT評分。Lund-MackerCT臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：治療后Lund-MackerCT≤2分；好轉(zhuǎn)：Lund-MackerCT＞2分，但較治療前有下降；無效：Lund-MackerCT評分治療前后無變化甚至出現(xiàn)升高。

1.3.4 WHOQOL評分所有患者治療前、完成治療后，采用WHOQOL簡明評分法，按照生理領(lǐng)域（疼痛與不適、精力與疲倦、睡眠與休息）、心理領(lǐng)域（積極感受、思想、習(xí)和記憶、自尊、身體與相貌、消極感受）、獨立性領(lǐng)域（行動能力、日常生活能力、對藥物及醫(yī)療依賴性、工作能力）、社會關(guān)系領(lǐng)域（個人關(guān)系、所需社會支持的滿足程度、性感受）四個維度測評生活質(zhì)量，得分越高，說明生活質(zhì)量越好。

1.3.5不良反應(yīng)所有患者治療前后均行血、尿、肝腎功能及心電圖檢查，收集患者治療過程中出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，等級計數(shù)資料采用秩和檢驗，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后臨床癥狀評分變化比較

兩組患者完成12周治療后，臨床癥狀（鼻塞、黏性或膿性鼻涕、頭面部脹痛、嗅覺減退）評分均較治療前明顯降低，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 治療前后WHOQOL生活治療評分比較

治療后，兩組WHOQOL生活質(zhì)量評分均較治療前改善，且研究組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 主觀、Lund-MackerCT臨床療效比較

治療后，研究組主觀臨床療效和Lund-MackerCT客觀臨床療效總有效率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4、表5。

表2 兩組治療前后臨床癥狀評分比較

表3 兩組治療前后WHOQOL生活治療評分比較

表4 兩組主觀臨床療效比較

表5 兩組Lund-MackerCT 臨床療效比較

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者治療期間均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，對照組出現(xiàn)5例藥物不良反應(yīng)，停藥后恢復(fù)，研究組出現(xiàn)4例不良反應(yīng)，停藥后恢復(fù)，兩組不良反應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

目前對于CRS的發(fā)病機制研究較多，初步明確了生物膜形成和細(xì)菌感染是引起鼻竇發(fā)炎的主要因素之一[5]。臨床約20%左右的鼻竇炎患者因細(xì)菌感染而導(dǎo)致鼻竇炎系列癥狀，此類患者大多發(fā)病較急，臨床治療需根據(jù)病原菌藥敏結(jié)果選擇敏感抗菌藥治療。但臨床超過70%的CRS患者沒有檢出病原菌，只可檢測到生物膜，細(xì)菌生物膜已經(jīng)成為CRS病因?qū)W和影響療效的最重要因素之一[6]。臨床很多醫(yī)生認(rèn)為，細(xì)菌感染和CRS并無直接關(guān)聯(lián)，CRS形成于多因素導(dǎo)致的肺感染行黏膜慢性炎性過程，臨床治療的主要目標(biāo)是抗炎治療而不是抗菌治療[7]。細(xì)菌生物膜是CRS患者發(fā)生持續(xù)性感染的主要原因。細(xì)菌生物膜是細(xì)菌為了適應(yīng)特定生存環(huán)境而形成的與浮游菌相對應(yīng)的一種存在形式，由細(xì)菌自身產(chǎn)生的胞外多糖被膜多聚物及鑲嵌其中的細(xì)菌組成。細(xì)菌生物膜可釋放抗原，抗原刺激機體產(chǎn)生抗體，但所釋放的抗體并不能殺死生物膜中的細(xì)菌，使得細(xì)菌生物膜成為細(xì)菌的孵化器，生物膜內(nèi)的細(xì)菌產(chǎn)生超抗原，可刺激淋巴細(xì)胞和促炎細(xì)胞釋放多種炎性介質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致鼻竇炎的發(fā)生。細(xì)菌生物膜深層的細(xì)菌對抗菌藥物具有較強的耐藥性，如果停止應(yīng)用抗菌藥，膜內(nèi)的存活細(xì)菌可迅速繁殖，在較短時間內(nèi)恢復(fù)原有狀態(tài)，臨床研究顯示，采用手術(shù)方法也難以徹底去除生物膜細(xì)菌[8]。國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為，治療形成生物膜的鼻竇炎患者應(yīng)給予長期抗菌藥治療，避免短期抗菌藥治療方案的不徹底性。我國2012年制定的《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南》推薦采用至少12周的大環(huán)內(nèi)酯（14環(huán)內(nèi)酯）進(jìn)行治療。

克拉霉素屬于14環(huán)大環(huán)內(nèi)酯，較之于其它大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥，具有更廣的抗菌譜、更低的副作用，在慢性鼻炎的治療中應(yīng)用廣泛[9]。CRS患者鼻腔出現(xiàn)堵塞、破潰、膿液等癥狀，鼻腔對外來刺激更為敏感，輔以鼻內(nèi)局部抗過敏治療，可減輕臨床癥狀對鼻腔的刺激作用，減輕患者不適感[10]。本研究采用小劑量克拉霉素聯(lián)合鼻內(nèi)局部給藥治療CRS患者，結(jié)果顯示，治療后研究組臨床癥狀評分、WHOQOL生活質(zhì)量評分均優(yōu)于對照組，主觀臨床療效和Lund-MackerCT客觀臨床療效總有效率均高于對照組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異，說明較之于單純小劑量克拉霉素治療，聯(lián)合治療在改善患者臨床癥狀、提高患者主觀療效和客觀療效方面均具有明顯的優(yōu)勢，且并不增加藥物不良反應(yīng)。

綜上所述，小劑量克拉霉素聯(lián)合鼻內(nèi)局部給藥可有效改善CRS患者的臨床癥狀，提高療效，且安全性好，具有較高的臨床價值。