復方甘草酸苷聯合阿德福韋酯治療慢性乙肝患者療效及相關血清指標的影響

白曉黎，范華，陳宏偉

（1.河南科技大學第一附屬醫院藥劑科，河南 洛陽 471003；2. 河南科技大學臨床醫學院第一附屬醫院，河南 洛陽 471003；3. 鄭州大學附屬洛陽中心醫院消化科 河南 洛陽 471000）

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是主要由乙肝病毒（HBV）引起的肝臟病變，好發于兒童及青壯年。流行病學調查顯示[1]，全球每年約有3.5億人轉為CHB，其中約0.003%的患者進展至肝硬化、肝衰竭或原發性肝癌而死亡。由于HBV獨特的復制機制，造成CHB患者病情易反復，難以根治。因此，CHB的診治一直是臨床醫務人員密切關注的問題。目前，臨床多以清除或持續抑制乙肝病毒復制為主要治療原則[2]。阿德福韋酯是常用的抗病毒藥物，具有良好的抗HBV效果，可促使乙肝病毒e抗原（HBeAg）血清學轉換，但起效慢，療效難達預期。復方甘草酸屬甘草酸類，藥理研究證實[3]，該藥可通過阻滯補體的經典激活途徑、增強皮質激素的抑制反應以及抑制花生四烯酸代謝途徑的啟動酶—磷脂酶A2的活性，最終起到抗炎、抗肝纖維化以及改善肝細胞損傷的作用，促進疾病恢復。我院采用復方甘草酸苷聯合阿德福韋酯治療CHB取得較好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2016年6月—2017年9月收治的CHB患者106例，均符合CHB相關診斷標準[4]，納入標準：①聚合酶反應 （PCR）法檢測HBV-DNA連續2次以上呈陽性；②血清HBeAg及乙肝病毒表面抗原（HBsAg）陽性，檢測持續時間1年以上；③血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）大于正常值高限的2～10倍；④患者均了解本研究并同意配合。排除標準：①1年內曾接受抗病毒藥物或免疫調節劑治療者；②合并酒精性、脂肪性肝病及自身免疫性肝病等者；③合并心肺腎等重要臟器功能障礙者；④合并嚴重精神系統疾病或惡性腫瘤者；⑤對本研究藥物過敏者。根據治療方案的不同分為對照組和觀察組，各53例。觀察組男30例，女23例；年齡19～58歲，平均年齡（34.24±6.16）歲；病程9個月～16年，平均病程（7.20±2.18）年；輕度20例，中度26例，重度7例。對照組男28例，女25例；年齡22～56歲，平均年齡（33.82±5.03）歲；病程7個月～17年，平均病程（7.01±2.29）年；輕度19例，中度29例，重度5例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組均予以阿德福韋酯(四川美大康華康藥業有限公司，國藥準字：H20100091)口服治療，10 mg，qd。觀察組在此基礎上予以復方甘草酸苷（西安利君制藥有限責任公司，國藥準字：H20057478）80 mL加入5%葡萄糖注射液200 mL中緩慢滴注，qd。兩組治療時間均為8周。

1.3 觀察指標

①分別于治療前后，采集患者清晨空腹靜脈血3 mL，靜置后分離血清，采用雙抗夾心酶聯免疫法檢測乙型肝炎E抗體（HBeAb）、HBeAg、HBsAg以及轉化生長因子（TGF）-β1、腫瘤壞死因子（TNF）-α水平，試劑盒均購自上海恒遠生物科技有限公司；采用熒光定量PCR法檢測HBV-DNA。②采用全自動生化分析儀檢測患者天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、ALT等肝功能指標，儀器購自于美國貝克曼庫爾特有限公司。③記錄兩組治療期間的不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件包分析數據，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組乙肝病毒血清學標志物比較

治療后觀察組HBV-DNA轉陰率、HBeAb轉陽率、HBsAg轉陰率及HBeAg轉陰率均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組相關血清指標比較

治療前兩組TGF-β1、TNF-α比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組TGF-β1、TNF-α均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表2。

2.3 兩組肝功能指標比較

治療前兩組TBIL、ALT、AST比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組TBIL、ALT、AST均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表3。

2.4 兩組不良反應比較

兩組血尿常規及腎功能比較差異無統計學意義，藥物不良反應輕微，經針對性治療后均好轉，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表1 兩組乙肝病毒血清學標志物比較

表2 兩組相關血清指標比較

表3 兩組肝功能指標比較

表4 兩組不良反應比較

3 討論

CHB是全球范圍內嚴重危害人類健康的傳染性疾病，主要通過性接觸、母嬰、血液等途徑傳播。研究顯示[5]，HBV可不斷復制，HBV-DNA高載量為CHB患者進展至肝癌或肝硬化的重要危險因素。因此，維持長久抑制或清除HBV的復制，對阻斷病情發展起到關鍵作用。目前，治療CHB的關鍵是抗肝纖維化和抗HBV，阿德福韋酯作為胞嘧啶核苷類似物，具有良好的抗HBV效果[6]，該藥可于肝細胞膜后轉化為活性狀態的二磷酸阿德福韋，競爭脫氧腺苷三磷酸底物抑制病毒DNA逆轉錄酶活性，從而促使肝細胞膜上的靶抗原相應減少，起到阻滯HBV復制、降低HBV-DNA滴度的作用。Gu J等[7]對102例成人HBeAg慢性乙型肝炎患者進行隊列研究發現，經阿德福韋酯治療后雖可持續抑制HBV復制，但治療后6月HBeAg陰轉率僅為46.3%，第12個月時上升至65.7%，整體看來HBeAg陰轉率相對較低，這與該藥缺乏直接免疫調節和抗病毒功能有關。

復方甘草酸苷是由甘草酸、甘氨酸、半胱氨酸等組成的復合制劑，其中甘草酸具有類似糖皮質激素樣作用，不僅具有抑制病毒增殖、滅活病毒、保護肝細胞膜、調節免疫等藥理作用，亦能夠通過抑制脂加氧酶和磷酯酶A2的活性產生抗炎效應，對受損肝細胞起到間接修復作用。邢現峰等[8]研究報道，長時間過量服用甘草酸，可誘發假性醛固酮增多癥等并發癥，而半胱氨酸以及甘氨酸具有抗變態反應及解毒作用，不僅能夠緩解以上不良反應，亦可起到協同甘草酸起到提高治療效果的作用。朱三甫等[9]通過分析相關文獻得出，復方甘草酸苷可廣泛用于肝病領域的治療中，尤其是對慢性乙型肝炎、活動性肝硬化等多種急慢性肝病具較好療效，可促使AST以及ALT等水平大幅降低。本研究結果顯示，觀察組治療后HBV-DNA轉陰率、HBeAb轉陽率、HBsAg轉陰率及HBeAg轉陰率明顯高于對照組，TBIL、ALT、AST明顯低于對照組，表明復方甘草酸苷聯合阿德福韋酯可有效抑制HBV增殖，促進CHB患者肝功能的恢復，利于緩解病情。

TGF-β1在細胞的生長、分化和免疫功能中均起到重要的調節作用，在反應早期肝纖維化方面的診斷敏感性優于常規肝纖維化指標，通過檢測血清含量可間接了解患者肝纖維化進程及肝臟損傷程度[10]。TNF-α主要由脂肪組織中的巨噬細胞和脂肪細胞分泌，HBV感染后可與多種細胞因子共同構成炎癥介質，觸發一系列炎癥級聯反應，在肝損傷中起著一定作用。本研究結果顯示，研究組TGF-β1、TNF-α水平均顯著低于對照組，提示復方甘草酸苷聯合阿德福韋酯治療CHB具有一定抗纖維化作用，并有較好的抗炎效果。同時研究發現，兩組均未發現明顯不良反應，說明兩者合用并不會增加不良反應的發生風險。

綜上所述，復方甘草酸苷聯合阿德福韋酯治療CHB的療效顯著，可有效抑制乙肝病毒復制及TGF-β1、TNF-α等細胞因子表達，促進患者肝功能恢復，且安全性較高。但本研究樣本較少，加之未進行更遠期療效隨訪，故此觀點還需多中心、大樣本研究加以驗證。