曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇治療HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的療效觀察

蘇陽(yáng)

（南陽(yáng)市第一人民醫(yī)院普外二科，河南 南陽(yáng) 473000）

乳腺癌是一種女性常見(jiàn)惡性腫瘤，約占女性惡性腫瘤的23%，隨著人們生活及飲食習(xí)慣的變化，乳腺癌發(fā)病率逐年升高。有研究表明，乳腺癌患者普遍存在人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）過(guò)度表達(dá)的情況，HER-2表達(dá)程度與患者病情發(fā)展關(guān)系密切，可用于乳腺癌患者預(yù)后評(píng)估、診斷治療等[1]。目前臨床主要采用手術(shù)治療乳腺癌，可延長(zhǎng)患者生命，提高生存質(zhì)量，術(shù)前輔助化療有助于強(qiáng)化手術(shù)療效，曲妥珠單抗是一種抗HER-2的單克隆抗體，靶向性強(qiáng)、副作用少，其聯(lián)合多西紫杉醇化療治療是臨床研究熱點(diǎn)[2]。本研究探討曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇治療HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的療效觀察。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年4月—2019年2月我院收治的HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者86例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各43例。觀察組年齡27～65歲，平均年齡(42.13±10.27）歲；體質(zhì)量指數(shù)20～25 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（22.31±1.87）kg/m2；腫瘤分期：Ⅱ期26例，Ⅲ期17例。對(duì)照組年齡28～66歲，平均年齡（41.08±10.37）歲；體質(zhì)量指數(shù)20～25 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（22.45±1.79）kg/m2；腫瘤分期：Ⅱ期28例，Ⅲ期15例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)確診為晚期乳腺癌；②經(jīng)熒光標(biāo)記原位雜交（FISH）及免疫組化監(jiān)測(cè)確認(rèn)為HER-2陽(yáng)性；③意識(shí)清醒并同意參與研究者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他系統(tǒng)疾病者；②合并肝、腎等臟器疾病者；③近期未接受化療、局部放射治療或內(nèi)分泌治療；④存在認(rèn)知障礙或精神疾病者。

1.3 方法

對(duì)照組給予多西紫杉醇注射液（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20041128）75 mg/m2，靜脈滴注，1 h內(nèi)滴完，21 d后重復(fù)給藥，共計(jì)給藥4次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予曲妥珠單抗（Genentech Inc，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20180073）治療，將曲妥珠單抗與250 mL0.9%氯化鈉注射液混合，首次劑量為4 mg/kg，1.5 h內(nèi)滴完，之后劑量保持在2 mg/kg，1次/周。兩組完成治療后給予乳腺癌改良根治術(shù)。

1.4 觀察指標(biāo)

①治療9周后，比較兩組治療效果，參照RICIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]，病理完全緩解（CR）：原發(fā)腫瘤區(qū)浸潤(rùn)癌細(xì)胞完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤最大垂直徑與最大直徑之積數(shù)值減少超過(guò)50%；病情穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大垂直徑與最大直徑之積數(shù)值增加少于25%或減少低于50%；病情進(jìn)展（PD）：腫瘤最大垂直徑與最大直徑之積數(shù)值增加超過(guò)25%。

②治療前、治療9周后，比較兩組HER-2表達(dá)，化療前，采用空心針穿刺腫瘤部位，留取部分乳腺癌病灶組織，手術(shù)結(jié)束后在相同位置留取乳腺癌病灶組織，采用免疫組化法檢測(cè)HER-2。

③治療前、根治術(shù)前測(cè)量?jī)山M細(xì)胞凋亡因子水平，于這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集患者周靜脈血5 mL，離心操作后留取上清液，于-80℃保存。采用Western-blotting法檢測(cè)環(huán)氧化酶（COX-2）、誘騙受體3（DcR3）、人半胱氨酸蛋白酶（Caspase）-3水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果

觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 HER-2表達(dá)

治療前，兩組HER-2表達(dá)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組HER-2（++）及（+++）低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 細(xì)胞凋亡相關(guān)因子水平

治療前，兩組細(xì)胞凋亡相關(guān)因子水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組COX-2、DcR3、Caspase-3水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表1 兩組治療效果比較

表2 兩組HER-2表達(dá)比較

表3 兩組細(xì)胞凋亡相關(guān)因子水平比較

3 討論

目前HER-2陽(yáng)性乳腺癌發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床認(rèn)為乳腺上皮正常細(xì)胞發(fā)生非典型增生病變，使細(xì)胞凋亡機(jī)制混亂，細(xì)胞生存時(shí)間延長(zhǎng)，最終惡化為HER-2陽(yáng)性乳腺癌[4]。乳腺癌輔助化療有助于局部淋巴結(jié)及區(qū)域晚期乳腺癌原發(fā)病灶降期，幫助原先無(wú)法接受根治性手術(shù)患者降期后接受手術(shù)。

HER-2是乳腺癌的一種重要預(yù)后指標(biāo)，乳腺癌患者中約有20%～30%患者HER-2為陽(yáng)性，此類(lèi)患者腫瘤惡性程度較高，預(yù)后較差，因此需要適宜的方法進(jìn)行治療。細(xì)胞凋亡相關(guān)因子水平與惡性腫瘤嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，其中Caspase-3是一種關(guān)鍵蛋白酶，Caspase-3在機(jī)體正常狀態(tài)下主要以無(wú)活性形式存在，在細(xì)胞凋亡狀態(tài)下，Caspase-3被激活，此時(shí)會(huì)以活性形式存在；DcR3屬于腫瘤壞死因子受體，DcR3表達(dá)強(qiáng)度與阻斷細(xì)胞凋亡能力呈正相關(guān)；COX-2是一種限速酶，主要參與前列腺素合成，研究發(fā)現(xiàn)COX-2表達(dá)異常與乳腺癌進(jìn)展相關(guān)[5]。

曲妥珠單抗又名赫賽汀，可拮抗HER-2蛋白的促表皮生長(zhǎng)作用，降低HER-2濃度，抑制形成異源及同源二聚體，同時(shí)可抑制磷脂酰肌醇-3-激酶，從而抑制細(xì)胞周期，該藥靶向性較強(qiáng)，可有效殺死乳腺癌腫瘤細(xì)胞[6]。多西紫杉醇屬于乳腺癌化療治療的常見(jiàn)藥物，可有效改善乳腺癌患者癥狀，改善預(yù)后[7]。本研究乳腺癌患者在實(shí)施根治性手術(shù)之前，采用曲妥珠單抗與多西紫杉醇聯(lián)合化療，結(jié)果顯示，治療后，觀察組HER-2（++）及（+++）低于對(duì)照組，各項(xiàng)細(xì)胞凋亡相關(guān)因子水平低于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組，說(shuō)明曲妥珠單抗與多西紫杉醇聯(lián)合治療可發(fā)揮協(xié)同效用，積極誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，較單獨(dú)使用多西紫杉醇效果好[8]。但本研究納入樣本量較少，未對(duì)患者進(jìn)行隨訪，研究結(jié)果存在一定的局限性，無(wú)法評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效，故臨床仍需大樣本量研究，增加隨訪時(shí)間，進(jìn)一步證實(shí)結(jié)果真實(shí)性。

綜上所述，曲妥珠單抗與多西紫杉醇聯(lián)合治療有助于改善HER-2晚期乳腺癌患者HER-2表達(dá)，降低細(xì)胞凋亡相關(guān)因子水平，提高治療有效率，臨床值得推廣。