地佐辛聯合舒芬太尼靜脈自控鎮痛對肝癌射頻消融術后患者疼痛及炎癥反應的影響

鄭麗賓，張旭龍，劉克風

（1.鄭州大橋醫院，河南 鄭州 450000；2. 鄭州大學，河南 鄭州 450001）

射頻消融術是當前臨床上治療肝癌的一種有效手段，但治療過程中創傷較大，常導致患者出現術后疼痛以及急性期炎癥反應，激活的促炎因子會導致患者術后免疫功能的改變，進而產生相應的并發癥[1]。術后良好的鎮痛不僅能夠減輕疼痛，提高舒適度，還能在一定程度上減少炎癥反應的發生，有效保護患者的免疫功能[2]。地佐辛是一種兼具激動κ受體和拮抗μ受體作用的阿片類藥物，鎮痛作用較強且副作用小，但具有價格昂貴且大劑量使用作用有限的缺點。舒芬太尼作為目前廣泛使用的圍手術期鎮痛藥物，能夠有效抑制應激反應，但存在免疫抑制的不良作用[3]。研究顯示，地佐辛與舒芬太尼聯合使用能夠有效增強鎮痛效果，同時減少不良反應的發生率[4]。本研究通過觀察地佐辛聯合舒芬太尼對肝癌射頻消融術后患者疼痛及炎癥反應的影響，以期制定出一種能夠完善鎮痛作用，副作用小，患者滿意度較高且對免疫功能抑制較小的術后鎮痛方案，為胃癌患者選擇合適的術后鎮痛藥物提供一定的研究依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組

2015年12月—2017年5月我院普外科收治的行射頻消融術的肝癌患者60例，年齡45～65歲，按隨機數字表法分為觀察組與對照組，各30例。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入標準

① 符 合 ASA（American Society Anesthesiology，美國麻醉醫師協會）分級Ⅰ-Ⅱ級；肝功能Child分級A級或B、C級，經過保肝治療后恢復到A級，功能狀態評分為0～2分；②年齡45～65歲，體質量45～80公斤，精神狀態良好；③無慢性疼痛病史、藥物過敏史及阿片類藥物的濫用史；④各項資料完整，患者簽署知情同意書。

1.3 排除標準

①心、肺、腎功能異常者；②有慢性疼痛病史者；③具有精神疾病史或由于其它疾病引起的智力或認知障礙者；④術前服用過精神藥物、鎮靜藥物及具有麻醉性鎮痛藥物者；⑤手術后出現嚴重不良反應者。

1.4 主要藥品

枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字：H20054172，規格：2 mL:0.1 mg）；地佐辛注射液（揚子江藥業集團有限公司，國藥準字：H20080329，規格：1 mL:5mg）；枸櫞酸芬太尼注射液（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字：H42022076，規格：2 mL:0.1 mg）；咪達唑侖注射液（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字：H20143222，規格：2 mL:2 mg）；順苯磺酸阿曲庫銨粉針劑[東英（江蘇）藥業有限公司，國藥準字：H20120305，規格：5 mg]；丙泊酚注射液（意大利阿斯利康公司，批號：X11210B，規格：20 mL:200 mg）；鹽酸昂丹司瓊注射液（寧波天衡制藥有限公司，國藥準字：H10960149，規格 ：4 mg）。

1.5 主要儀器及試劑盒

麻醉機（MJ-560B1，江蘇泰興奧凱醫療設備有限公司）；監護儀（BeneViewT9，深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司）；電子鎮痛泵（BA-3型，南京寧創醫療設備有限公司）；免疫全自動分析儀（MMAGE800，Beckman CouUer公司）；人B因子(BF)酶聯免疫分析（ELISA）試劑盒（批號：503183，上海高創化學科技有限公司），TNF-α酶聯免疫分析（ELISA）試劑盒（批號：EK0525，武漢博士德生物工程有限公司）

1.6 研究方法

1.6.1 麻醉方式所有患者均采用持續硬膜外麻醉，2%的利多卡因注射液5～8 mL在穿刺點皮下至肝胞膜下進行注射。在術中的維持：手術過程中持續輸注丙泊酚 7 ～ 8 mg/（h·min），瑞芬太尼 9 ～ 14 μg/（kg·h）術中采用微量泵持續輸注順式阿曲庫銨1.5 μg/（kg·min），手術結束之前 30 min 左右給予舒芬太尼10 μg，在給藥之前保證血壓波動不超過術前水平的30%，心率＜50次/min，手術結束前10 min左右停止使用丙泊酚，皮膚縫合開始時停止使用瑞芬太尼，待患者能夠聽從語言命令進行睜眼，血氧飽和度維持在＞93%，潮氣量＞5～8 mL/kg時將氣管導管拔出，將患者送回ICU病房后選用鼻導管吸氧，流量維持在3～4 L/min。所有手術及麻醉均由同組醫師與麻醉師操作完成。

1.6.2 靜脈自控鎮痛方式所有患者在手術結束之前進行靜脈自控鎮痛（PCIA），觀察組選用地佐辛0.2 mg/kg＋舒芬太尼1 μg/kg＋昂丹司瓊8 mg＋0.9%氯化鈉注射液100 mL，泵速為2 mL/h，靜脈自控鎮痛劑量為0.5 mL/按壓，鎖定時間為15 min，對照組采用舒芬太尼2 μg/kg＋昂丹司瓊8 mg＋0.9%氯化鈉注射液進行靜脈自控鎮痛，自控鎮痛所設置的參數與觀察組相同。

1.7 觀察指標

記錄兩組患者術后4、24、48小時的VAS評分以及數字鎮靜評分（numeric sedation scale, NSS）、術后并發癥與不良反應的發生情況、術前30分鐘（T0），術后 4 h（T1），術后 24 h（T2）、術后 48 h（T3）血漿白細胞介素（interleukin,IL）-2、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α含量變化以及術后48 h患者的滿意度評分。

1.7.1 VAS、NSS數字鎮靜評分及術后不良反應的評價

患者疼痛程度采用VAS評分及NSS數字鎮靜評分進行評價。術后不良反應發生情況記錄包括：嗜睡、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、尿潴留以及鎮痛期間的呼吸抑制（呼吸次數＜8次/分鐘或者血氧飽和度＜90%）

VAS評分標準：0分無痛，1～2分偶有輕微痛，3～4分常有輕微痛，5～9分有明顯疼痛，10分無法忍受的疼痛。

NSS數字鎮靜評分：1分不安靜煩躁，2分安靜合作，3分嗜睡但能聽從指令，4分睡眠狀態可喚醒，5分呼吸反應遲鈍，6分處于深睡狀態不可喚醒。

1.7.2 免疫功能的評價

采用ELISA法檢測兩組各時間段[T0、T1、T2、T3]血漿IL-2、IL-6、TNF-α濃度的變化。

1.8 數據分析處理

選用SPSS17.0統計軟件分析數據，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組年齡、體質量等基礎資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組各項基礎資料比較

2.2 兩組不同時間點VAS、NSS評分及48小時內有效按壓次數比較

術后48 h內觀察組平均有效按壓次數為（5.65±0.77）次，對照組為（5.33±0.54）次，兩組比較差異無統計學差異（P＞0.05）；術后4，24，48小時，觀察組VAS評分均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；術后各時間段兩組NSS評分比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組不同時間點VAS、NSS評分以及48 h內有效按壓次數比較

2.3 兩組各個時間點血漿中IL-2、IL-6以及TNF-α含量比較

T1、T2、T3時，兩組血漿中IL-2均低于T0時，IL-6、TNF-α濃度均高于T0時，差異有統計學意義（P＜0.05）；T2、T3時間段觀察組IL-2含量均高于對照組，IL-6、TNF-α含量均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組術后不良反應發生率比較

觀察組惡心嘔吐、頭暈嗜睡發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4

表3 兩組各個時間點血漿中IL-2、IL-6及TNF-α含量比較

表4 兩組術后不良反應發生率比較

3 討論

肝癌射頻消融術的術后疼痛屬于中度至重度急性疼痛，術后疼痛激活交感-腎上腺能神經，細胞因子的釋放會導致呼吸衰竭，免疫紊亂以及代謝功能不全等一系列問題，有效的術后鎮痛不僅能夠緩解患者痛苦，還能在一定程度上降低機體產生一系列應激反應的概率，減少術后并發癥產生，促進患者術后恢復[5]。

靜脈自控鎮痛為目前術后疼痛治療的一種重要手段，術后使用能有效減輕手術創傷造成的過度應激反應，調節細胞因子的反應，促進傷口愈合及機體恢復[6]。地佐辛與舒芬太尼是目前常用的靜脈自控鎮痛藥物，舒芬太尼具有鎮痛作用確切、起效時間短、持續時間長的特點，但呼吸抑制、過度鎮靜、惡心嘔吐等胃腸道不良反應的發生率較高[7]。地佐辛為一種新型的阿片受體混合激動劑，通過激動κ受體產生脊髓鎮痛以及輕度鎮靜，由于該藥對δ受體不產生活性，因此在臨床使用過程中不會產生煩躁不安、焦慮等不適，亦會降低呼吸抑制以及成癮性的發生概率，同時該藥不會產生典型的μ受體依賴，胃腸平滑肌保持松弛狀態，可減少惡心嘔吐發生的概率[8]。本研究結果顯示，單獨使用舒芬太尼的對照組在術后發生惡心嘔吐以及頭暈嗜睡等不良反應的概率顯著高于地佐辛聯合舒芬太尼的觀察組（P＜0.05），觀察組術后4，24，48小時后的VAS評分均顯著低于對照組（P＜0.05），術后48小時內兩組鎮痛泵的有效按壓次數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。由此可見舒芬太尼與地佐辛聯合使用能夠產生協同作用，還能在一定程度上減少使用舒芬太尼所產生的不良反應，最終達到滿意的鎮痛效果。

免疫系統在腫瘤的發展過程中起到了重要的作用，且惡性腫瘤患者普遍存在免疫系統低下的問題，治療過程中，手術創傷及麻醉都有可能進一步抑制患者的免疫功能，影響預后轉歸。有研究表明，手術的創傷與麻醉是導致患者細胞免疫功能抑制，術后腫瘤復發、轉移的主要原因之一[9]。因此選擇一種適合的鎮痛藥物來減輕手術與麻醉過程中導致的免疫抑制十分重要。IL-2又名T細胞生長因子，是一種重要的免疫調節因子，在促進免疫細胞的成熟與維持免疫細胞的功能方面發揮著重要的作用，能夠有效地抑制腫瘤細胞的生長增殖，在應激狀態下顯著減低[10]。本研究結果顯示，兩組術后4，24，48小時TNF-α、IL-6含量與術前比較顯著升高，IL-2的含量顯著降低（P＜0.05），說明術后炎癥細胞激活，因子釋放，術后24，48小時觀察組TNF-α、IL-6含量、VAS評分顯著低于對照組，IL-2含量顯著高于對照組（P＜0.05），表明聯合治療方案可減輕患者的炎性反應，調節免疫功能。

綜上所述地佐辛聯合舒芬太尼用于肝癌射頻消融術術后的靜脈自控鎮痛的效果可靠，優于單純的舒芬太尼靜脈自控鎮痛，能夠有效地改善由于手術創傷及麻醉因素造成的術后應激激素的分泌，減輕機體應激反應，對患者的免疫功能抑制較少，有利于患者的術后康復。