外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤的臨床分析

鄒 筠，袁 華*，付榮華，金平亮，譚梅軍

（1 江西省兒童醫院整形科，江西 南昌，330006；2 廣東省婦幼保健院整形美容中心，廣東 廣州，510010）

嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒中常見的良性腫瘤，發病率高達8.7%-12.7%，好發于頭頸部，約占全身的60%，其次是軀干和四肢[1].根據病灶的位置分為淺表型，深部型和混合型；根據病情發展分為增殖期、靜止期和消退期。其典型的臨床表現在生后1年內快速增長，尤其在生后3月內，由于瘤體好發部位，使之成為患兒家長的嚴重的心理負擔，因此盡早治療成為目前許多家長的迫切需求。2008年Leaute-labreze[2]等應用普萘洛爾治療一例心臟病偶然發現其對血管瘤具有較好的療效，從而開始了β受體阻滯劑治療血管瘤的方法，但對于小嬰兒（≤3月）、面積小，位置表淺的血管瘤并不合適。2010年，有報道同樣為β受體阻滯劑的馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療血管瘤效果好。因此在2017年1月-2018年1月，我院對診斷嬰幼兒血管瘤的2個月以內的小嬰兒采用0.5%馬來酸噻嗎洛爾外用治療，觀察其臨床療效及安全性。現報告如下：

1 資料及方法

1.1 臨床資料

選取2017.1-2018.1在我院診斷嬰幼兒血管瘤患兒60例，年齡≤2月。其中男30例，女30例。血管瘤位于顏面部25例，頭皮20例，會陰2例，軀干四肢13例；瘤體面積0.5cm×0.5cm--3cm×4cm。根據Waner等的血管瘤分類方法進行分類，其中淺表型瘤體（位于乳頭狀真皮層）48例，深部型（位于網狀真皮層或皮下組織）3例，混合型9例。

1.2 方 法

1.2.1 治療前準備血常規，肝腎心肌酶譜無機四項，空腹血糖，心電圖，心臟彩超，瘤體彩超等常規檢查。用藥前測患兒基礎血壓及心率，呼吸。并征得患兒家長同意并簽署同意書及超藥品說明書。

1.2.2 藥物劑型武漢五景藥業 國藥準字H42021078 0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液

1.2.3 治療方法局部外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液涂至瘤體表面，再用化妝棉覆蓋，使藥水與瘤體充分接觸，防止藥物過早揮發，每個3小時一次。用藥過程密切觀察患兒血壓，心率情況。

1.2.4 療效判定標準患兒每月復查一次，用藥3個月后通過肉眼觀察瘤體顏色變化及彩超檢查測量瘤體大小變化及血流情況.采用Achauer[3]等提出的4級標準進行分析：差（I級）為瘤體縮小《25%;瘤體顏色無明顯變化，彩色多普勒檢查提示瘤體血流豐富；中（II級）為瘤體及皮損顏色消退》26%；瘤體顏色變淺，彩色多普勒檢查提示瘤體血流減少，血管瘤體內血管的阻力系數增加，而血流峰值降；好（III級）為瘤體及皮損顏色消退》51%；瘤體顏色變淡紅色，彩色多普勒檢查提示瘤體無明顯血流，血管瘤體內 血管的阻力系數明顯增加，而血流峰值明顯降低；優（IV級）為皮損消退〉75%，瘤體消失及病損皮膚恢復或接近正常膚色；彩色多普勒檢查提示瘤體無明顯血流。有效率以II級以上計算。

1.2.5 用藥安全性評價用藥后觀察患兒呼吸，心率，睡眠，飲食等方面的情況，定期復查血常規、肝腎功能，心肌酶譜、空腹血糖及血鉀。

2 結果

2.1 臨床療效

所有患兒中有2例患兒出現不良反應，予以停止治療，其余患兒用藥3個月后患兒瘤體張力均有不同程度的降低，顏色變淡，體積縮小。彩超檢查血流信號都有減弱。根據療效判定標準：優15例，好27例，中11例，差5例。其中淺表型48例均有效，有效率100%，混合型9例有5例有效，有效率55.56%，深部型有效率0.00%。如下表1：

2.2 不良反應

60例患兒其中有2例患兒用藥后出現低血糖及嗜睡等表現，予以停藥觀察，癥狀消失，血糖正常。其余患兒均無異常。

3 討論

嬰幼兒血管瘤治療方法有很多種,目前公認的一線治療是非選擇性β受體阻滯劑普奈洛爾.但口服普奈洛爾的不良反應的發生率高，包括心動過緩，低血壓，低血糖，嗜睡，食欲下降，支氣管痙攣等[4-7]，近期有學者提出普奈洛爾藥物透過血腦屏障，長期服藥是否存在未知的不良反應？這就對我們臨床治療帶來了新的思考！

表1 三種類型的嬰幼兒血管瘤臨床效果比較

我們知道嬰幼兒血管瘤在1歲內是增長期，尤其在頭3個月內增長速度快，由于普奈洛爾的藥理風險，及生物利用度低,個體差異大,容易與其它藥物發生星湖作用,且藥物半衰期短,血藥濃度波動大,需要重復給藥,但對表淺的病變及2月內的小嬰兒服用普奈洛爾的安全性就有待研究，并非特別適宜。

本研究發現對2個月以內的患兒在其一旦發現瘤體就采用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液外涂，可以很好的控制瘤體增長。其優點如下：1、早期治療可以早期抑制血管瘤增長，瘤體越小越表淺效果越好，治愈后瘢痕越少；2、外用給藥患兒無痛苦，給藥簡便，指導家屬給藥，用藥當天住院觀察，無異常第二天即可出院，減少經濟費用；3、我們采用外用藥后再用化妝棉覆蓋，使藥水與瘤體充分接觸，防止藥物過早揮發，也增加了藥物時效。3、給藥后完全不影響患兒的日常生活。4、停藥后，無明顯反彈。

局部外用B-受體阻滯劑治療IH由于能避免口服后全身吸收導致的不良反應，安全性較高，其不良反應主要為皮膚局部紅腫、蛻皮、出疹、瘙癢等，停藥后一般可恢復[8]；

本研究中60例患兒僅2例患兒（為早產兒）用藥出現低血糖及嗜睡等表現而停用，其余58例患兒用藥3個月后瘤體都有改變，其中 淺表型48例均有效，瘤體顏色變淡，體積縮小，有26例瘤體完全消失；深部型瘤體雖然沒有明顯縮小，但減緩瘤體增長速度。這58例患兒未出現明顯的不良反應。

噻嗎洛爾是一種非選擇性β腎上腺素受體阻滯劑，首先于1978年在美國用于治療青光眼，且在小兒人群中的治療具有安全性。雖然對噻嗎洛爾局部用藥的作用機制仍不清楚，大部分學者考慮可能與口服普萘洛爾相似，收縮血管、抑制血管生成、誘導細胞凋亡 。且其對心肌無直接抑制作用，而它的藥理作用是普奈洛爾的4-10倍[9-11]。其特點主要為起效快、不良反應少、耐受性好，對瞳孔大小、對光反應及視力均無影響。2010年,有報道局部外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾眼藥水治療眼瞼血管瘤有效。而且全身不良反應顯著少于口服普奈洛爾，尤其在用于新生兒血管瘤的早期控制。我們采用局部外用藥物的方式使得血管瘤局部有著較高的藥物濃度，而全身的藥物血漿濃度較低，從而不良反應較少。[12-15]雖然存在樣本量的限制，本研究仍表明了局部應用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療淺表型瘤體的有效性和安全性，對混合型和深部型瘤體也有很好的控制其增長。在小嬰兒期發現瘤體采用局部用藥瘤體有著較高的藥物濃度，給藥也方便，成本低，不良反應少，易推廣，在臨床治療中深得廣大患兒家長的認可和接受。目前對該藥的給藥次數和給藥方式國內并無統一規范化的研究報道，期待進一步研究從血管瘤表皮給藥的局部吸收以及全身吸收的藥代動力學數據，以確定合適的給藥次數及療程、給藥方法。