苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合益生菌治療非酒精性脂肪肝

喻 曉，王雯婕，金嘉悅，潘潔露，張海燕，邢練軍,4*

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院脾胃病二科，上海 200032；2.上海市閔行區(qū)莘莊社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心中醫(yī)科，上海 201100；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；4.上海中醫(yī)藥大學(xué)脾胃病研究所，上海 200032）

隨著社會(huì)的發(fā)展和人民生活水平的提高，攝入能量過(guò)剩和內(nèi)臟性肥胖、2型糖尿病及代謝綜合征的影響，非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）的發(fā)病率日益增高。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，發(fā)達(dá)國(guó)家成年人非酒精性脂肪性肝病發(fā)生率為20%～30%[1]。我國(guó)NAFLD發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)[2-3]，NAFLD已成為我國(guó)慢性肝病和健康體檢肝生物化學(xué)指標(biāo)異常的首要原因[1]。苓桂術(shù)甘湯出自漢代張仲景的《傷寒論》，本課題組將其運(yùn)用于痰濕內(nèi)阻型NAFLD治療，效果顯著，前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示苓桂術(shù)甘湯可降低NAFLD模型大鼠肝細(xì)胞內(nèi)脂肪浸潤(rùn)[4]。本研究采用苓桂術(shù)甘湯治療痰濕內(nèi)阻型NAFLD，臨床觀察結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年7月－2017年10月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、上海市浦東新區(qū)上鋼社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心、上海市浦東新區(qū)塘橋社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心、上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院門(mén)診納入符合西醫(yī)診斷確診為NAFLD病例96例，按照隨機(jī)數(shù)字法將病例分別納入治療組（苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合培菲康）及對(duì)照組（培菲康），各48例。治療組，男43例，女5例，年齡25～56歲，平均（37.13±5.74）歲；對(duì)照組，男45例，女3例，年齡26～50歲，平均（37.75±6.86）歲。2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）》[1]制定。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)《非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)》[5]制定。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)中痰濕內(nèi)阻型中醫(yī)癥候表現(xiàn)：主癥，1）體態(tài)肥胖；2）右脅不適或脹悶；3）周身困重；4）大便黏滯不爽。次癥，1）脘腹脹滿(mǎn)；2）倦怠無(wú)力；3）食欲不振；4）頭暈惡心。舌脈象：舌質(zhì)淡，舌苔白膩，脈沉滑。辨證要求：符合主癥1）、2）、3）中任1條，結(jié)合次癥任1條即屬本證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證符合痰濕內(nèi)阻證者；2）愿意配合治療方案，簽署知情同意書(shū)者；3）年齡18～65歲者；4）育齡期婦女必須有有效的避孕措施。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并藥物性肝損傷、自身免疫性肝病、甲、乙、丙、戊型肝炎等；2）合并心、腦、腎、肺、內(nèi)分泌、血液、代謝及胃腸道嚴(yán)重原發(fā)病者，或精神病患者；3）血肌酐（Cr）大于正常值上限者；4）使用藥物減肥者；5）酗酒者或藥癮者；6）孕婦、哺乳期婦女或近期內(nèi)準(zhǔn)備妊娠者以及應(yīng)用雌激素避孕者；7）過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)多種藥物、以及本藥或本藥方組成成分過(guò)敏者；8）病情危重，難以對(duì)新藥的有效性及安全性作出確切評(píng)價(jià)者；9）不愿意合作者。

1.5 研究方法 治療組：苓桂術(shù)甘湯（茯苓20 g，桂枝15 g，白術(shù)15 g，甘草10 g，農(nóng)本方，早晚2次飯后各1包沖服）+培菲康（上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S10950032，210 mg/粒），口服，2粒/次，3次/d。對(duì)照組：培菲康（上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S10950032，210 mg/粒），口服，2粒/次，3次/d。以上2組共治療12周，隨訪24周。均給予運(yùn)動(dòng)、飲食行為干預(yù)及相關(guān)對(duì)癥治療。

1.6 觀察指標(biāo) 受控衰減參數(shù)（CAP）。分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，正常肝臟：CAP＜238 db/m；輕度脂肪肝：238 db/m＜CAP＜259 db/m；中 度 脂 肪 肝：259 db/m＜CAP＜292 db/m；重度脂肪肝：CAP＞292 db/m[6]。肝功能、血脂：ALT、TG、TC。中醫(yī)證侯評(píng)分：所有癥狀都分為無(wú)、輕度、中度、重度四級(jí)，在主證分別記0、2、4、6分，在次證則分別記 0、1、2、3分。

1.7 療效評(píng)價(jià) 中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)，參考《非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)》[5]。1）臨床痊愈：主要癥狀、體征消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%；2）顯效：主要癥狀、體征明顯改善，70%≤療效指數(shù)＜95%；3）有效：主要癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，30%≤療效指數(shù)＜70%；4）無(wú)效：主要癥狀，體征無(wú)明顯改善，甚或加重，療效指數(shù)＜30%。：療效指數(shù)=（治療前積分-治療后積分）/ 治療前積分×100%。肝臟脂肪含量測(cè)定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]，痊愈：肝臟恢復(fù)正常，肝臟CAP值小于238 db/m；顯效：減少二個(gè)級(jí)別，從重度恢復(fù)為輕度；有效：重度脂肪肝恢復(fù)為中度或中度脂肪肝恢復(fù)為輕度；無(wú)效：肝臟CAP值顯示較前無(wú)變化或加重。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述；如不符合則采用非參數(shù)檢驗(yàn)，用中位數(shù)（M）、四分位數(shù)間距（QR）、平均秩次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12 組治療后中醫(yī)證候積分療效結(jié)果比較 見(jiàn)表1。

表12組治療后中醫(yī)證候積分療效結(jié)果比較（n = 48） 例

2.22 組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見(jiàn)表2。

表22組治療前后中醫(yī)證候積分比較（n = 48） 分

2.32 組治療前后CAP值比較 見(jiàn)表3。

表32組治療前后CAP值比較（n = 48） db/m

2.42 組治療前后CAP值療效結(jié)果比較 見(jiàn)表4。

表42組治療前后CAP值療效結(jié)果比較（n = 48） 例

2.52 組治療前后ALT、TG、TC指標(biāo)改變情況比較 見(jiàn)表5。

表52組治療前后ALT、TG、TC指標(biāo)改變情況比較（±s ，n = 48）

表52組治療前后ALT、TG、TC指標(biāo)改變情況比較（±s ，n = 48）

注：與治療前比較，## P＜0.01；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組 別 ALT/（U/L） TG/（umol/L） TC/（umol/L）治療前 隨訪24周 治療前 隨訪24周 治療前 隨訪24周治療組 56.71±14.88 43.08±11.56##△ 2.26±0.92 1.94±0.81##△ 4.61±0.70 4.74±0.62對(duì)照組 62.35±14.63 61.42±14.66 2.15±0.81 2.28±0.75 4.47±0.51 5.24±0.52

3 討論

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是一種無(wú)過(guò)量飲酒史、組織學(xué)改變與酒精性肝病相類(lèi)似，以彌漫性干細(xì)胞大泡性脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征[7]。目前西醫(yī)對(duì)于NAFLD治療原則主要為行為方式改變以及飲食運(yùn)動(dòng)控制。在藥物治療方面則主要是抗氧化、抗炎、胰島素增敏劑以及降脂類(lèi)等藥物治療[8]，但各類(lèi)藥物通常有其局限性，并且存在潛在的不良反應(yīng)和治療上的不足，如肝腎功能損害、停藥后出現(xiàn)反彈、復(fù)發(fā)等[9-10]。

近年來(lái)，“腸-肝軸”概念已經(jīng)得到了研究者們的廣泛關(guān)注，其主要指出腸道屏障、腸道菌群以及肝臟三者共為對(duì)方的免疫完整性提供相應(yīng)條件[11-12]。腸道菌群通過(guò)增加短鏈脂肪酸、改變膽堿代謝、影響膽汁酸池、增加內(nèi)源性乙醇量以及改變腸道通透性等方式介導(dǎo)NAFLD的發(fā)生發(fā)展[12]。培菲康（雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌膠囊）是一種復(fù)合微生物制劑，其可通過(guò)抑制腸道致病菌生長(zhǎng)，促進(jìn)腸黏膜屏障防御機(jī)制的恢復(fù)，調(diào)節(jié)患者免疫功能，抑制炎癥，清除內(nèi)毒素等機(jī)制減輕肝臟損傷及脂肪沉積，達(dá)到防治NAFLD的目的[12-14]。王桂玲等[15]發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合膳食纖維素能夠調(diào)節(jié)腸道菌群，有效減輕體重、降低內(nèi)臟脂肪和改善肝功能。厲慧琴[16]以雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊聯(lián)合疏肝降脂湯干預(yù)非酒精性脂肪性肝炎患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用能顯著降低血清hs-CRP和TNF-α水平，抑制炎癥損傷，加快損傷肝功能的恢復(fù)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)益生菌防治NAFLD可能是通過(guò)增強(qiáng)IL-22的表達(dá)，拮抗IL-22siRNA所加劇的肝細(xì)胞脂肪變性達(dá)到改善NAFLD的目的[17]。

研究[18-21]通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)及現(xiàn)有的臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中醫(yī)中藥在防治NAFLD上有效率高，不良反應(yīng)小，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì) 。中醫(yī)學(xué)雖無(wú)“脂肪肝”之名，但根據(jù)其主要癥狀大致歸納為“脅痛”“痞滿(mǎn)”“積聚”“肝脹”“痰濁”等病范疇。本病病位在肝、脾、腎，病理因素為痰飲、濕濁，病性為虛實(shí)夾雜。其病因主要是飲食不節(jié)，或外感濕熱毒邪、情志失調(diào)、勞逸不調(diào)，引起肝失疏泄，脾失健運(yùn)，水谷精微無(wú)力轉(zhuǎn)化為營(yíng)衛(wèi)氣血，痰濕內(nèi)生，反致痰濁膏脂，痰濁內(nèi)蘊(yùn)，蘊(yùn)結(jié)于肝，發(fā)為本病。故本研究選擇重點(diǎn)觀察痰濕內(nèi)阻型患者。苓桂術(shù)甘湯以茯苓為君，健脾滲濕，祛痰化飲；以桂枝為臣，溫陽(yáng)化氣，既可溫陽(yáng)以化飲，又能化氣以利水，且兼平?jīng)_降逆；與茯苓相伍，一利一溫，對(duì)于水飲停留而偏寒者，有溫化滲利之妙用。脾主運(yùn)化，脾虛則生濕，故水濕源于脾，佐以白術(shù)健脾燥濕，助脾化運(yùn)，水濕自除。使以甘草益氣和中，共收飲去脾和，濕不復(fù)聚之功。

綜上所述，通過(guò)觀察苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合培菲康對(duì)NAFLD痰濕內(nèi)阻型患者的肝功能、血脂、脂肪衰減度、中醫(yī)臨床癥狀情況分析表明，苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合益生菌可明顯改善NAFLD痰濕內(nèi)阻型患者的ALT、TG、CAP值、中醫(yī)癥候積分，表明中西醫(yī)結(jié)合綜合治療的方法能夠較好改善NAFLD（痰濕內(nèi)阻型）患者的肝功能、脂代謝及中醫(yī)臨床癥狀，體現(xiàn)了運(yùn)用中醫(yī)辨病辨證論治結(jié)合現(xiàn)代西醫(yī)治療NAFLD的優(yōu)勢(shì)，為中醫(yī)藥治療NAFLD提供更多臨床依據(jù)和思路。