常規療法聯合低分子肝素、阿司匹林治療孕晚期羊水過少的臨床效果

洪 騰，翟閃閃，許雅娟，柳 蕊，冉利敏，胡璐璐，任利單

羊水過少是產科常見的并發癥之一，容易導致臍帶受壓、胎兒宮內窘迫、羊水胎糞污染，增加剖宮產率和圍產兒病死率，常發生在妊娠晚期，發病率約為 0.4%～4.0%［1］。 其發病機制尚不明確，母體、胎盤、胎兒等任一因素異常均可影響羊水的循環［2］。目前常規的補液方法對疑似胎盤因素所致羊水過少患者的療效欠佳；系胎盤微循環障礙引起的子癇前期、胎兒生長受限及復發性流產等疾病，抗凝治療可改善其預后。該研究對排除母體和胎兒相關疾病，對疑似胎盤微循環障礙的羊水過少患者，給予低分子肝素或低分子肝素聯合阿司匹林治療，觀察其臨床效果和妊娠結局。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇 2017年8月—2018年8月在鄭州大學第三附屬醫院診斷羊水過少的單胎孕婦 222例，孕 28～34周，年齡 21～40歲，無剖宮產史，患者年齡、孕周、孕次、產次均無統計學差異，具有可比性，見表1。各組治療方案均在知情同意的情況下進行。

表1 各組孕婦一般資料比較（）

表1 各組孕婦一般資料比較（）

分組 年齡（歲） 孕周（周） 孕次 產次常規治療組 30.12±3.56 33.15±2.03 2.72±1.15 0.82±0.64低分子肝素組 30.63±3.32 33.17±2.01 3.02±1.18 0.86±0.71聯合用藥組 30.57±3.32 33.31±2.18 2.97±1.15 0.83±0.70 P值 0.820 0.970 0.752 0.395

1.1.1 納入標準 （1）自愿參與該研究的單胎患者，能夠按要求隨訪。（2）超聲診斷羊水少：B型超聲檢查最大羊水暗區垂直深度≤20 mm或用羊水指數法≤80 mm為羊水過少臨界值，≤50 mm為羊水過少的絕對值［1］。（3）排除存在母體及胎兒相關疾病，疑似胎盤因素的羊水少患者。

1.1.2 排除標準 （1）患者該次妊娠存在其他妊娠并發癥（活動性出血、急性感染、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎兒生長受限及其他內外科疾病等）。（2）胎兒發育畸形。（3）孕婦口服使用非甾體類解熱鎮痛藥和血管緊張素轉換酶抑制藥者。（4）有抗凝治療禁忌證者。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法和分組 將符合納入標準的患者按照入組編號根據計算機生成的隨機數字分成三組。常規治療組72例，給予補充平衡液1000 ml、葡萄糖注射液500 ml、維生素C 3 g。低分子肝素組75例，常規治療聯合低分子肝素［法安明（達肝素鈉注射液，輝瑞制藥）］5000 U，皮下注射，1次/d。 聯合用藥組75例，常規治療聯合低分子肝素［法安明（達肝素鈉注射液，輝瑞制藥）］5000 U，皮下注射，1次/d及阿司匹林（阿司匹林腸溶片，普華制藥）25 mg，口服，3次/d。低分子肝素用至分娩前12～24 h停藥；阿司匹林均于孕36 W后停藥。

1.2.2 觀察指標 觀察三組治療7 d、14 d的治療成功率、臍動脈收縮期最大血流速度/舒張期末血流速度（S/D）值、凝血功能，血小板；常規治療組根據病情對癥處理，低分子肝素組和聯合用藥組在對癥處理的基礎上繼續給予抗凝治療至分娩，定期監測各組凝血功能和血小板指標；觀察妊娠結局，包括分娩時羊水過少發生率、早產發生率、剖宮產率、新生兒出生體重、新生兒窒息率、羊水污染發生率、產后出血發生率，治療過程中異常出血者、皮膚出現瘀點或瘀斑、其他嚴重的不良反應情況。

1.2.3 評價標準 治愈：復查彩超羊水指數≥80mm；有效：治療前彩超羊水指數50～80 mm或羊水指數由≤50 mm，治療后羊水指數仍為50～80 mm或增至≥50 mm；無效：復查彩超羊水指數≤50 mm，因羊水過少而終止者。有效率指治療后羊水指數仍在50～80 mm之間者。

1.3 統計學方法采用SPSS 21.0軟件進行統計學分析。連續性資料采用（）進行描述，計數資料采用頻數和率表示。計數資料兩獨立樣本二分類資料之間的比較采用χ2檢驗、校正χ2檢驗或Fisher確切概率法，多個獨立樣本有序資料用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。組間的兩兩比較采用Bonferroni法并進行檢驗水準的調整，P<0.017（三組之間比較）為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果通過比較治療有效率、臍血流（S/D）異常發生率，觀察各組治療效果。

2.2.1 療效 治療7 d：（1）三組治愈率組間存在統計學差異（χ2=11.59，P=0.003）；組間比較，低分子肝素組和聯合用藥組的治愈率高于常規治療組 （χ2=4.36，P=0.037；χ2=11.40，P=0.001），余組間比較均無統計學意義。（2）三組治療有效率組間比較，聯合用藥組高于常規治療組（P=0.008），余組間比較均無統計學差異（表2）。治療14 d：（1）三組治愈率組間比較，低分子肝素組和聯合用藥組高于常規治療組（χ2=4.19，P=0.041；χ2=15.63，P=0.000），聯合用藥組高于低分子肝素組（χ2=3.95，P=0.047）；（2）三組有效率組間存在統計學差異（P=0.012）；組間比較，聯

合用藥組高于常規治療組（χ2=8.92，P=0.005），余組間比較均無統計學差異，見表2。

2.2.2 臍血流異常情況 低分子肝素組和聯合用藥組治療7 d、14 d時臍血流（S/D）異常發生率均較前降低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表2 7 d和14 d的治療效果［例（%）］

表3 臍血流（S/D）［3］異常發生情況［例（%）］

2.3 用藥安全性評價根據各組凝血功能及產后出血發生率，評價其用藥安全性。治療7 d三組凝血功能均無差異，治療14 d復查凝血功能，各組間無明顯差異，均在正常范圍（表4）；各組產后出血發生率比較無統計學差異（P>0.05）（表5）；低分子肝素組、聯合用藥組分別有5例、9例出現注射部位出現瘀點瘀斑，但并無出現皮下血腫或皮膚壞死，不影響繼續治療，三組均未發生牙齦出血、鼻衄、血小板減少等情況。

2.4 妊娠結局（1）分娩時各組羊水過少的發生率：聯合用藥組分娩時羊水過少的發生率低于常規治療組（P=0.011），余組間比較均無統計學差異。（2）剖宮產率：聯合用藥組剖宮產率低于常規治療組（χ2=7.52，P=0.006），余組間比較均無統計學差異。（3）新生兒體重：三組新生兒體重組間比較存在統計學差異（P<0.05）；兩兩比較，聯合用藥組高于其他兩組，差異有統計學意義（P<0.05）。（4）早產的發生率：聯合用藥組早產發生率低于常規治療組 （χ2=6.40，P=0.011），余組間比較均無統計學差異。 （5）三組新生兒窒息率和羊水污染發生率比較均無統計學差異。見表5。

3 討論

羊水少屬于孕婦妊娠期比較常見的一種并發癥，是胎兒在宮內危險的重要信號，可致胎兒畸形和胎兒窘迫以及羊水胎糞污染等，能夠增加孕婦的剖宮產率和圍生兒的發病率以及死亡率［4］。羊水過少的圍產兒死亡率高達88%［1］，早期發現并且積極治療是非常關鍵的。

表4 各組孕婦在治療7 d及治療14 d的凝血功能情況

表5 妊娠結局情況

孕晚期羊水少的發病原因目前尚不完全清楚，常見的發病原因為胎兒畸形，胎盤功能下降，使用非甾體類解熱鎮痛藥和血管緊張素轉換酶抑制藥，孕婦脫水等［5］。目前羊水少的治療方法主要有單純飲水法、靜脈輸液法及羊膜腔灌注法等［6］。羊水少合并胎盤功能低下通過單純飲水法和靜脈輸液法治療，臨床效果欠佳。羊膜腔灌注法雖可以快速增加羊水量，但操作要求嚴格，易導致羊膜腔感染、羊水栓塞、早產等并發癥，亦不能從病因上治療，且因有創操作大部分患者不接受此方法［7］，該研究排除了母體及胎兒因素引起的羊水少，考慮存在胎盤因素，此類患者往往因為子宮螺旋動脈或絨毛血管微小血栓形成、胎盤血液灌注量減少和胎兒胎盤功能降低所致，針對此類患者，抗凝治療可改善胎盤微循環，增加胎盤血液灌注，提高羊水生成。

目前國內外研究低分子肝素聯合阿司匹林治療羊水少的報道較少，但兩者聯合應用在子癇前期、胎兒生長受限及復發性流產的療效已被證實［8-10］，阿司匹林和低分子肝素的抗凝作用環節不同，前者是使血小板的環氧合酶（即前列腺素合成酶）乙酰化，抑制環內過氧化物的生成，減少血栓素A2的生成，從而抑制血小板聚集，減少血栓形成；后者主要阻斷x因子的活化，阻止纖維蛋白凝塊的形成，兩者聯合應用，可以增加抗凝療效，抑制胎盤微血栓形成，改善胎盤的循環，起到治療作用。該研究結果顯示，低分子肝素聯合阿司匹林組和低分子肝素組7 d和14 d治愈率高于常規治療組，且聯合用藥組效果優于低分子肝素組，說明抗凝治療可提高治療效果，而低分子肝素聯合阿司匹林用藥，可增強其抗凝作用，治療效果更佳，且兩者聯合用藥可減少藥物用藥劑量，減少其不良反應。

羊水少有時合并有臍動脈S/D值異常，妊娠晚期臍動脈S/D值測定可反映胎盤的血流動力學改變。該研究中治療7 d與治療14 d的各組臍血流異常發生率，除A組外，均較治療前明顯好轉，治療14 d效果優于治療7 d，延長抗凝治療時間可提高患者的治療效果，但兩者無統計學差異，這可能與觀察治療時間短或樣本量小有關。該研究結果顯示，低分子肝素組和低分子肝素聯合阿司匹林組在改善臍血流（S/D）療效均優于常規治療組，但兩者比較無明顯差異，均可用于臍血流（S/D）異常的治療。

羊水過少嚴重影響圍產兒預后，通過提高分娩時羊水量，可改善妊娠結局。國內研究［11-12］顯示低分子肝素治療羊水少患者可改善妊娠結局，降低新生兒窒息，降低剖宮產率。該研究結果顯示低分子肝素聯合阿司匹林組剖宮產率和新生兒窒息率均低于常規治療組，說明抗凝治療提高了羊水量，可降低宮壁對胎盤、胎兒的直接作用，降低胎兒窘迫發生率，可降低新生兒窒息率，同時降低了手術分娩概率。羊水過少是導致羊水少患者剖宮產率增加的主要原因，另一方面羊水量增加也可增加患者陰道分娩的信心，積極治療羊水少的同時與患者充分溝通在安全情況下增加自然分娩率。

羊水少可導致胎兒缺血缺氧，影響其生長發育，導致胎兒低體重，該研究中抗凝治療各組均較常規治療組新生兒體重高，可能與常規治療組早產的發生率最高有關，亦可能與抗凝治療改善胎盤循環，增加胎兒供血供氧及營養物質供應，促進胎兒生長有關［13］。由于羊水過少，羊水的緩沖作用減弱，宮縮時臍帶受壓的機會增大，導致胎兒宮內缺氧引起胎兒窘迫，發生的羊水污染率增高，Colan等［14］報道羊水過少病例中羊水污染的發生率為29.1%，該研究結果顯示各組羊水污染發生率比較無明顯差異，平均發生率13.96%，低于上述報道。對于羊水少患者給予抗凝治療，可改善胎兒缺血缺氧，增加新生兒體重，但在改善羊水污染方面作用不明顯。

用藥安全性是圍孕期比較關注的，研究顯示［15］低分子肝素進行治療時不通過胎盤，對胎兒沒有毒性和致畸性等不良反應。美國胸科醫師協會（ACCP）在妊娠期間抗血栓藥物應用指南中推薦低分子肝素用量為 5000 U，皮下注射，1 次/d［16］，該研究給予低分子肝素5000 U，皮下注射，1次/d，用至分娩前 12～24 h 停藥。 Taffetas等［14］研究發現妊娠婦女使用小劑量阿司匹林，妊娠期及分娩（陰道分娩或剖宮產）時均未發生異常出血。妊娠期使用阿司匹林的關鍵在于控制在小劑量，有效發揮其生理作用，而不導致異常出血。該組患者采用阿司匹林，25 mg，口服，3次/d，均于孕36 W后停藥。研究顯示［17］，妊娠早期使用阿司匹林可能使胎兒先天性心臟病風險增加，在妊娠中晚期服用阿司匹林（<150 mg/d）對產婦和胎兒都安全，并不增加先天畸形發生率，哺乳期使用阿司匹林對新生兒不會造成不良影響。該研究中各組均孕晚期使用，治療過程中，定期監測凝血功能正常，低分子肝素組、聯合用藥組有幾例患者出現注射部位出現瘀點瘀斑，但并無出現皮下血腫或皮膚壞死，不影響繼續治療，各組均未出現牙齦出血、鼻衄等異常出血情況，抗凝治療的產后出血發生率較常規治療無增加。對于存在胎盤因素的晚孕期羊水少的孕婦，給予抗凝治療，可有效提高治療效果，改善妊娠結局，且不增加產后出血發生率，安全可靠。

綜上所述，羊水少是孕晚期常見的并發癥，羊水過少，緩沖作用減弱，宮縮時臍帶受壓的機會增大，導致胎兒宮內缺氧引起胎兒窘迫，顯著增加圍生兒的發病率及死亡率。晚孕期排除了母體和胎兒相關因素羊水少患者，考慮存在胎盤因素，抗凝治療可有效改善胎盤循環，增加羊水生成量，低分子肝素聯合阿司匹林治療效果更佳，且抗凝治療過程中不增加產后出血發生率，對胎兒安全，可改善妊娠結局。