同型半胱氨酸和脂蛋白a對冠心病影響的性別差異性分析*

王學惠，趙文鴿，李慧丹，劉慧兵，艾思志，曾 祥，王立波，張永春△

(1.新鄉醫學院第一附屬醫院心血管內科，河南衛輝 453100；2.新鄉醫學院心血管病診療中心，河南衛輝 453100；3.新鄉醫學院公共衛生學院，河南衛輝 453100)

近年來，隨著人們生活水平的提高，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的發病率及病死率逐年上升。2016年《美國心臟協會婦女急性心肌梗死的科學聲明》顯示[1]，盡管過去20年來女性病死率有所降低，但仍然被忽視，女性患者首次心肌梗死的1年和5年病死率均高于男性[2]，冠心病已經成為女性的第一殺手。隨著對冠心病研究的深入，該疾病被認為是一種復雜的多因素疾病[3]，傳統的危險因素已不足以解釋造成高病死率的原因，近年來對C-反應蛋白、尿酸、同型半胱氨酸(Hcy)、脂蛋白a[Lp(a)]這些新的冠心病危險因素的研究日漸增多。有研究表明，Hcy及Lp(a)是冠心病的獨立危險因素，但既往研究對于是否存在性別差異持有不同觀點。本研究通過測定血清Hcy及Lp(a)，并分析其在不同人群中的水平，旨在明確Hcy及Lp(a)是否為冠心病的危險因子，且對冠心病的影響的性別差異，其與女性冠心病冠狀動脈病變嚴重程度的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2018年4月新鄉醫學院第一附屬醫院擬診的冠心病且行冠狀動脈造影的619例患者為研究對象，所有患者入院時詳細記錄年齡、高血壓病史、糖尿病病史等一般資料。所有研究對象均需排除心源性休克、嚴重感染、重度心力衰竭、惡性腫瘤、肝腎損害或血液系統疾病，同時排除全身免疫系統疾病，且未服用影響免疫功能及維生素、葉酸、氨甲蝶呤等影響Hcy代謝的藥物。高血壓及糖尿病患者均經臨床確診，給予降壓及降糖治療，病情處于穩定期。所有患者均簽署知情同意書。本研究獲得醫院倫理委員會審核批準(批準號：2017076)。

1.2方法

1.2.1冠狀動脈造影檢查及結果判定 按照美國心臟病學會冠狀動脈造影指南，采用Judkins技術經右側橈動脈穿刺，多體位投照，病變圖像由至少3位經驗豐富的介入醫師共同判讀。3支心外膜下冠狀動脈及大分支的任何一段管腔直徑狹窄大于或等于50%診斷為冠心病，納入冠心病組；冠狀動脈管腔直徑大于50%排除冠心病，納入對照組。冠狀動脈狹窄程度的評價采用Gensini評分系統[4]進行評定:狹窄程度小于或等于25%計1分，>25%～50%計2分，>50%～75%計4分，>75%～90%計8分，>90%～<100%計16分，100%計32分；不同節段再乘以相應系數：左主干×5.0；前降支近段×2.5；中段×1.5；遠段×1.0；第1對角支×1.0；第2對角支×0.5；回旋支近段×2.5，中、遠段均×1.0；右冠狀動脈近、中、遠段均×1.0；小分支均×0.5；以每個冠狀動脈的狹窄基本評分乘以該病變部位的系數，各病變血管得分總和為最終總積分。

1.2.2血清Hcy、Lp(a)及其他相關指標的檢測 所有研究對象均過夜禁食12 h，抽取清晨空腹肘靜脈血5 mL，存于肝素抗凝管中，使用西門子醫學診斷產品有限公司的全自動生化分析儀檢測血清Hcy、血糖(Glu)、Lp(a)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)水平。

2 結果

2.1兩組患者一般資料比較 冠心病組高血壓、糖尿病、腦梗死史、吸煙、飲酒、Hcy、Lp(a)、TC、TG、LDL、GLU、Gensini評分均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；冠心病組HDL水平與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2冠心病獨立危險因素的Logistic回歸分析 以冠心病為因變量，高血壓、糖尿病、Hcy、Lp(a)、TC、TG、LDL、HDL、GLU、Hcy聯合Lp(a)分別為協變量進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示高血壓、糖尿病、Hcy、Lp(a)、TG、TC、LDL、GLU、Hcy聯合Lp(a)有統計學意義(P<0.05)，再以冠心病為因變量，差異有統計學意義的因素為協變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示高血壓、糖尿病、Hcy、Lp(a)、TC、TG、LDL、Hcy聯合Lp(a)為冠心病的危險因素，見表2、3。

表2 冠心病危險因素的單因素Logistic回歸分析

表3 冠心病危險因素的多因素Logistic回歸分析

2.3不同性別Hcy及Lp(a)比較 男性冠心病組患者高血壓比例及Hcy、Lp(a)水平與對照組比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，而糖尿病及TC、TG、LDL、GLU水平高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；女性冠心病組患者高血壓、糖尿病比例及Hcy、Lp(a)、TC、TG、LDL、GLU水平高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4、5。

2.4男性和女性冠心病危險因素的Logistic回歸分析 根據性別分組，以冠心病為因變量，高血壓、糖尿病、Hcy、Lp(a)、TC、TG、LDL、GLU為協變量進行Logistic回歸分析，結果顯示高血壓、糖尿病、TC、LDL為男性冠心病的危險因素(P<0.05)，而高血壓、糖尿病、Hcy、Lp(a)、TC、TG、LDL、Hcy聯合Lp(a)是女性冠心病的危險因素(P<0.05)，見表6。

表4 男性Hcy及Lp(a)比較

表5 女性Hcy及Lp(a)比較

表6 男性和女性冠心病危險因素的Logistic回歸分析

續表6 男性和女性冠心病危險因素的Logistic回歸分析

2.5女性Hcy及Lp(a)與Gensini評分的相關性分析 女性Hcy及Lp(a)分別與Gensini評分行Spearman分析，結果顯示Hcy與Gensini評分呈正相關(P=0.002，r2=0.034)，Lp(a)與Gensini評分呈正相關(P=0.001，r2=0.043)，見圖1、2。

圖1 女性血清Hcy水平與Gensini評分相關性分析

圖2 女性血清Lp(a)水平與Gensini評分相關性分析

3 討論

Hcy是蛋氨酸代謝形成的一種含硫氨基酸，屬于蛋氨酸循環的中間產物。證據表明，高同型半胱氨酸血癥(HHcy)在冠心病中是一個強大的獨立危險因素[5]。引起HHcy的原因主要有遺傳因素、性別、年齡、飲食和藥物等[6]。目前存在的Hcy引起血管損傷的機制主要有氧化應激、表觀遺傳調控、蛋白質同型半胱氨?；蛢荣|網應激[7]。WILKCNE等[8]最先指出HHcy是動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)的獨立危險因素。血清Hcy正常范圍的上限約為15 μmol/L，男性比女性高出10%～15%。近年來的研究對于Hcy對冠心病的影響是否存在性別差異持有不同觀點。有報道發現對絕經后的女性進行雌激素替代治療能夠降低血清Hcy的水平，從而使冠心病的發病率降低[9]。也有研究發現，雌激素可以抑制Hcy引起氧化應激從而降低冠心病的發病率[10]。本研究結果表明，Hcy為冠心病的獨立危險因素，對女性患者分析后發現女性冠心病組血清中的Hcy水平高于對照組，Logistic回歸分析顯示Hcy是女性冠心病的獨立危險因素。Spearman相關性分析提示血清Hcy與女性冠狀動脈病變程度存在正相關，Hcy越高，冠狀動脈病變程度越重。而對于男性患者，本研究顯示Hcy不是其發病的獨立危險因素，Hcy與男性患者冠心病的發病無相關性。本研究提示，女性患者應早期檢測血Hcy，及早發現HHcy并給予干預對女性冠心病的預防和治療十分重要，Hcy作為新的危險因素應引起足夠重視。

Lp(a)是一種獨立存在于循環中的脂蛋白，與低密度脂蛋白膽固醇及纖溶酶原具有相似的結構。因此，Lp(a)能夠促進AS及血栓形成，并與心血管疾病的發病機制有關[11]。有研究發現Lp(a)水平的增高使冠心病的發生風險大大增加[12]。WALDEYER等[13]通過分析來自歐洲7個前瞻性人群隊列的56 804例參與者的數據，最多隨訪24年，發現調整心血管危險因素后的Cox回歸模型顯示，Lp(a)升高與冠心病的風險增加有關，特別是在糖尿病患者中。BHAKTA等[14]發現女性絕經后體內Lp(a)水平升高，另有研究分析了中國漢族人群中Lp(a)的濃度差異，發現女性Lp(a)水平平均比男性高19.75 mg/L[15]。Lp(a)致AS的機制尚未完全明確，目前公認的主要有內皮功能失調、參與粥樣斑塊形成、血栓形成、平滑肌細胞增生。本研究通過Logistic回歸分析及Spearman分析發現，與Hcy相似，冠心病血清中的Lp(a)高于對照組，Lp(a)是女性冠心病的獨立危險因素，而與男性發病無關。女性患者血Lp(a)水平與冠狀動脈病變存在正相關，隨著Lp(a)水平升高冠狀動脈病變程度增加。本研究結果提示女性患者Lp(a)的升高增加女性冠心病的發病風險，與文獻報道相似。

最近一些研究表明，血清中Hcy和Lp(a)的升高與冠心病及中風有關，Hcy能夠通過與纖維蛋白的結合調節Lp(a)的毒性，促進Lp(a)引起的AS發生[16-17]。DHAMIJA等[17]發現在腦梗死病例中Hcy和Lp(a)的濃度升高之間存在強烈的正相關，但由于患者數量較少，未對性別差異進行進一步的研究。BALOGH等[18]通過對955例患者進行研究發現，血清中Hcy和Lp(a)的升高使女性患冠心病的風險高了3.6倍，這與本研究結果相似。本研究表明高Hcy患者患冠心病的風險與對照組比較明顯增高(P=0.01)，Lp(a)增高的患者患冠心病的風險與對照組比較明顯增高(P=0.003)；對于女性患者，Hcy、Lp(a)增高患冠心病的風險與對照組比較亦明顯增加(P=0.012、0.008)。而進一步多因素Logistic回歸分析得出，血Hcy增高，同時合并Lp(a)增高的患者患冠心病的風險是對照組的3.335倍(OR=3.335，95%CI：1.500～7.417)；對于女性，血Hcy、Lp(a)同時升高的患者患冠心病的風險是對照組的4.972倍(OR=4.972，95%CI:1.394～17.728)，由此得出，Hcy聯合Lp(a)對冠心病的預測價值更大，尤其對于女性患者。

綜上所述，本研究表明血清Hcy及Lp(a)水平升高是冠心病的危險因素。血Hcy和Lp(a)水平對冠心病的影響具有性別差異，其與女性冠心病及冠狀動脈病變程度密切相關，但相關機制有待進一步研究。在臨床中除了監測血脂、血糖等常規的指標外，還應聯合監測Hcy及Lp(a)的水平，對冠心病的早期預防及治療會起到十分重要的作用，尤其對于女性患者的健康至關重要。