治療前中性粒細胞與淋巴細胞比值對局部晚期鼻咽癌預后預測作用的研究*

周媛媛，羅展雄，李 旌，于 斌，李中華，王磊黎，賀嬋娟，石豐榕

(廣西壯族自治區柳州市人民醫院腫瘤放療科 545006)

鼻咽癌是一種具有顯著地域差異的惡性腫瘤，我國華南地區、東南亞等地為全球高發區，嚴重影響人群健康。由于鼻咽癌原發部位較隱蔽，發現時多為局部晚期。放療是鼻咽癌的主要治療手段，遠處轉移仍為鼻咽癌治療失敗的主要原因。目前針對轉移高危人群的確定仍存在困難，系統化療的不良反應明顯，且影響患者生活質量。近年來，許多學者認識到炎性反應在腫瘤發生、發展的不同階段起著重要作用[1-2]。在炎性細胞中，中性粒細胞可調節自身免疫系統，同時促進腫瘤的發生、發展；而淋巴細胞負責調節特異性免疫反應。中性粒細胞計數升高提示與惡性腫瘤不良預后相關，淋巴細胞計數則反映了機體抗腫瘤能力。因此，中性粒細胞與淋巴細胞比值(the neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)可在一定程度上反映惡性腫瘤的預后。本研究探討外周血NLR在局部晚期鼻咽癌中的預后預測價值，旨在為制訂個體化治療策略及評估預后提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2009年9月至2015年12月在本院住院的250例局部晚期鼻咽癌患者。納入標準：(1)病理診斷為鼻咽癌；(2)放療前經鼻咽+頸部磁共振成像(MRI)、胸部X線片、腹部B超、骨發射型計算機斷層掃描儀(ECT)等明確分期為Ⅲ～Ⅳb期[第7版國際抗癌聯盟(UICC)/美國腫瘤聯合會(AJCC)分期]；(3)首次接受放療。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)未完成根治性放療；(3)缺少完整的實驗室檢查；(4)治療前14 d內使用造血因子、糖皮質激素等；(5)合并急性感染、嚴重貧血、嚴重心肺疾病等放療禁忌證。250例患者中男174例(69.6%)，女76例(30.4%)，平均年齡(48.13±10.95)歲，病理類型均為未分化型非角化性癌，鼻咽部病灶平均放療劑量(70.76±5.00)Gy，所有患者均接受誘導化療+同步放化療。

1.2方法

1.2.1放療 采用直線加速器6～8 MV高能X射線放療。放療技術采用二維放療、三維適形放療、調強適形放療，其中8例接受二維放療，46例接受三維適形放療，196例接受調強適形放療。二維適形放療采用低熔點鉛塊及面頸聯合野等中心技術，照射范圍包括顱底、鼻咽及頸部，先采用面頸聯合野及下頸切線野，部分加鼻前野放療至36 Gy，后采用雙耳前野加頸前切線野放療至66～70 Gy。三維適形放療中鼻咽GTVnx處方劑量為68～70 Gy，GTVnd為66～72 Gy，CTV1為GTVnx外擴0.5～1.0 cm，包括鼻咽黏膜下0.5 cm，處方劑量為60 Gy，CTV2為CTV1外擴0.5～1.0 cm，同時包括頸部淋巴結引流區及顱底諸孔等需要預防照射的區域，其處方劑量為50 Gy。調強適形放療靶區定義與三維適形放療一致，GTVnx劑量64.30～74.66 Gy，GTVnd劑量64.00～70.00 Gy，CTV1劑量64.00 Gy，CTV2劑量54.00 Gy。1.80～2.26 Gy/次，1次/天，5次/周，6～7周完成。

1.2.2化療 誘導化療方案為順鉑+氟尿嘧啶(第1天順鉑75 mg/m2靜脈滴注，第1～5天氟尿嘧啶500 mg/m2靜脈滴注，21 d為1個周期)、多西他賽+順鉑方案(第1天多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，第1天順鉑75 mg/m2靜脈滴注，21 d為1個周期)，共1～2個周期；同步化療方案均為順鉑(40 mg/m2，每周1次)單藥方案同步化療，共3～5個周期。

1.2.3觀察指標 主要研究的變量為治療前、后NLR，納入研究的其他變量包括性別、年齡、TNM分期、放療技術、放療劑量、有無局部復發、有無遠處轉移、總生存(OS)時間、無局部復發生存(LRFS)時間、無遠處轉移生存(DMFS)時間等。OS定義為首次治療開始至死亡或末次隨訪時間；LRFS定義為首次治療開始至確診局部復發的時間；DMFS定義為首次治療開始至確診遠處轉移的時間。

1.2.4隨訪 治療后隨訪包括病史采集、體格檢查、實驗室檢查、鼻咽鏡、鼻咽+頸部MRI、胸部X線片、腹部B超等。2年內每2～3個月隨訪1次，3～5年內每6個月隨訪1次，此后每年隨訪1次。隨訪截至2018年11月14日，隨訪時間4～107個月，中位隨訪時間54個月。至隨訪截止時間，遠處轉移45例(18.0%)，局部復發28例(11.2%)；共死亡58例(23.2%)，生存192例(76.8%)。

2 結果

2.1NLR臨界值的確定 250例局部晚期鼻咽癌患者治療前外周血平均NLR為2.50±1.43。根據治療前NLR評估患者生存情況的ROC曲線。當約登指數最大為0.221時，NLR=2.19，以此為治療前NLR的臨界值，其評估本研究中局部晚期鼻咽癌放化療后療效的靈敏度為68.9%，特異度為53.2%，曲線下面積(AUC)為0.581(95%CI：0.494～0.669)，見圖1。以治療前NLR=2.19為臨界值，治療前低NLR(NLR≤2.19)124例，治療前高NLR(NLR>2.19)126例。

圖1 治療前NLR=2.19臨界值評估局部晚期鼻咽癌患者放化療后生存情況的ROC曲線

2.2治療前高、低NLR與局部晚期鼻咽癌患者臨床特征的關系 治療前低NLR與治療前高NLR患者在年齡、性別、T分期、N分期、臨床分期、放療技術等方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組局部晚期鼻咽癌患者的臨床資料比較

2.3治療前NLR預測局部晚期鼻咽癌患者預后的價值 隨訪時間4～107個月，中位隨訪時間54個月。 治療前低NLR與高NLR的平均OS分別為(94.07±2.79)個月與(77.79±3.70)個月，兩者比較差異有統計學意義(P=0.001);平均LRFS分別為(94.79±2.74)個月與(97.56±2.43)個月，兩者比較差異無統計學意義(P=0.404);平均DMFS分別為(94.79±2.91)個月與(83.43±3.59)個月，兩者比較差異有統計學意義(P=0.007)，見圖2。

A：OS率；B：LRFS率；C：DMFS率

圖2治療前不同NLR患者的生存曲線比較

2.4影響放化療后局部晚期鼻咽癌患者生存情況的因素 單因素分析結果顯示，治療前高NLR(P=0.007)、年齡大于或等于65歲(P=0.029)、臨床分期為Ⅳb期(P=0.029)是影響局部晚期鼻咽癌遠處轉移的危險因素。局部晚期鼻咽癌中，治療前低NLR與治療前高NLR的DMFS率分別為87.9%與76.2%，差異有統計學意義(P=0.016)。

2.5Cox多因素分析結果 治療前高NLR、臨床分期為Ⅳb期是影響局部晚期鼻咽癌生存的獨立危險因素(P<0.05)。治療前高NLR的患者較治療前低NLR的患者易出現遠處轉移(P<0.05)，見表2。

表2 生存影響因素的Cox多因素分析結果

2.6治療前NLR與治療后生存狀況之間的關系 所有患者治療前NLR的中位值為2.19，治療前低NLR患者5年OS率為47.58%，治療前高NLR患者為38.89%，兩者比較差異無統計學意義(P=0.165)；治療前低NLR患者5年DMFS率為46.77%，治療前高NLR患者為38.89%，兩者比較差異無統計學意義(P=0.208)；治療前低NLR患者5年LRFS率為44.35%，治療前高NLR患者為38.89%，兩者比較差異無統計學意義(P=0.381)。

3 討論

近年來，許多學者認識到，組織炎癥及機體免疫狀況與腫瘤的發生、發展、侵襲、轉移相關，其可能的機制如下：(1)腫瘤的生長需要粒細胞介導的細胞因子的作用，如血管內皮生長因子、白細胞介素(IL)-18等；(2)腫瘤周圍中性粒細胞增加可抑制自然殺傷細胞(NK細胞)及T淋巴細胞的抗腫瘤免疫反應；(3)淋巴細胞減少將減弱淋巴細胞介導的抗腫瘤細胞免疫反應。上述中性粒細胞與淋巴細胞的聯合效應導致了NLR的升高，一系列系統性炎癥可增加炎性細胞因子的反應，包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1、IL-6及IL-8等，這些免疫調節因子將影響NK細胞、T淋巴細胞與抗原提呈細胞的功能及調節能力，從而促進血管生成、抑制抗腫瘤反應，最終導致腫瘤生長及進展[3-4]。

根據以上假說推斷，NLR可以從整體反映腫瘤微環境，進而利用其預測腫瘤的預后及療效。這一結論已在胃癌、膀胱癌、肺癌、結直腸癌等多項相關研究中得到證實[5-8]。MIYAMOTO等[9]研究認為，胃癌患者中，與術前低NLR比較，術前高NLR中位生存時間、中位無疾病生存時間等顯著降低，且術前NLR升高為術后并發癥的獨立危險因素。

根據本研究結果，治療前NLR的高低與局部晚期鼻咽癌遠處轉移及OS時間顯著相關。多因素分析顯示，治療前NLR升高為Ⅲ～Ⅳb期鼻咽癌預后不良的獨立預后因素，但該指標的升高與局部復發無顯著相關性。鼻咽癌的預后通常較好，但同一分期的鼻咽癌患者卻可能會有不同的轉歸，臨床上常用的TNM分期主要是根據解剖學范圍來確定的，而NLR則反映了機體炎癥及免疫狀態的整體情況。本研究結果提示NLR升高為鼻咽癌預后不良的因素，這可對TNM分期的不足進行補充。這一結論也與其他學者的研究結果一致[10-12]。

近期有研究提示，利用NLR可預測非小細胞肺癌接受納武單抗的療效[13]，該研究結果顯示，進展期非小細胞肺癌患者接受納武單抗治療后2周及4周時的NLR可有效預測治療效果，認為NLR可對療效進行預測從而指導臨床治療方案的制訂。有學者利用基線NLR水平對轉移性鼻咽癌的近期療效進行預測，結果提示基線NLR不能預測化療反應率[14]。而本研究是利用治療前NLR水平對局部晚期鼻咽癌放化療后的生存狀況進行預測，了解放化療效果，但研究結果認為治療前NLR不能作為放化療后生存狀況的預測指標。惡性腫瘤的生存與多種因素相關，治療前的免疫狀態只是一方面，而治療強度、病灶的放化療敏感性、營養狀況、治療不良反應等均可影響生存，故NLR的作用仍需結合其他因素綜合評價。

綜上所述，治療前NLR可預測Ⅲ～Ⅳb期鼻咽癌預后，對TNM分期所欠缺的預后價值進行補充，并制訂個體化的治療策略。