預注納布啡對全麻誘導期依托咪酯誘發肌陣攣的影響

任益鋒 石 薇 陳程哲 李會芳 牛晨光 鄭孝振

1.河南大學第一附屬醫院麻醉科，河南開封 475001；2.四川大學華西醫院麻醉科，四川成都 610041

依托咪酯是一種短效的靜脈麻醉藥，因有起效迅速和對機體呼吸循環系統影響較小而廣泛運用于全身麻醉誘導及維持[1]。然而，全麻誘導期依托咪酯誘發肌陣攣的發生率高達50%～80%[2]。目前，臨床尚無有效防治依托咪酯誘發肌陣攣發生的方法[3-5]。有研究[6-7]指出，依托咪酯誘發肌陣攣是一種類似癲癇發作的癥狀，使用κ-受體激動劑能夠產生抗驚厥作用。而鹽酸納布啡作為一種κ-阿片受體激動劑，能夠在產生中強度鎮痛效果的同時減輕痙攣程度[7]。本研究擬評價納布啡對全麻誘導期依托咪酯誘發肌陣攣的預防效果，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經河南大學第一附屬醫院（以下簡稱“我院”）醫學倫理與科學委員會批準（批號：2018LW006），并與患者簽署知情同意書。選擇我院2018 年6～9 月擇期在全麻下行泌尿外科手術治療的成年患者64 例，其中男34 例，女30 例，年齡30～63 歲，體重51～84 kg，美國麻醉醫師協會（ASA）分級I～Ⅱ級。有神經精神癥狀，近期使用阿片類和鎮靜類藥物，對本研究藥物有過敏史的患者不納入本項研究。采用隨機數字表法將其分為納布啡（N 組）和對照組（C 組），每組各32 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 麻醉方法

所有患者術前禁食、禁飲8 h。入室后面罩吸氧，開放外周靜脈通路，監測心率（HR）、無創動脈血壓（NIBP）、脈搏血氧飽和度（SpO2）。為確保分配隱藏性，研究藥物的配置方案被隨機分配并置于密封不透明的信封中，在配置藥物前由不參與本研究的麻醉護士打開信封，并由其進行配置藥物：納布啡（宜昌人福藥業有限公司，批號：1180202）0.2 mg/kg，生理鹽水稀釋至10 mL。麻醉誘導前，N 組靜注納布啡10 mL，C 組靜注等體積生理鹽水，靜注速度均為1 mL/3 s。150 s后，兩組均靜注依托咪酯0.3 mg/kg（江蘇恩華藥業股份有限公司，批號：20180609），注射時間為20 s，后持續觀察2 min 并記錄觀察指標。之后兩組均給予舒芬太尼0.5 μg/kg（宜昌人福藥業有限公司，批號：81A0709）、順阿曲庫銨0.2 mg/kg（江蘇恒瑞藥業股份有限公司，批號：18072521），充分肌松后完成氣管插管，連接麻醉機行機械通氣，呼吸機參數設定為：潮氣量6～8 mL/kg，呼吸頻率為12～15 次/min，吸呼比1∶2。術中通過持續泵注丙泊酚100～200 μg/（kg·min）（四川國瑞藥業有限責任公司，批號：1809101）和瑞芬太尼0.02～1.00 μg/（kg·min）（江蘇恒瑞藥業股份有限公司，批號：80A071 81）維持麻醉。

1.3 觀察指標

①按照時間順序記錄兩組預處理前即刻（T0）、預處理后1 min（T1）、依托咪酯給藥前即刻（T2）和依托咪酯給藥后2 min（T3）的平均動脈壓（MAP）、心率（HR）和血氧飽和度（SpO2）的數值；②觀察肌陣攣發生情況。采用Blitt 分級評估患者肌陣攣嚴重程度：0 級，無肌陣攣發生；1 級，輕度肌陣攣，部分肢體的輕微動作，如中指指節末端出現收縮；2 級，中度肌陣攣，出現兩組不同的肌肉收縮，如上肢和下肢；3 級，重度肌陣攣，兩組以上肌肉或肌群收縮，如肢體的快速外展或內收）[2]；③記錄給藥期間患者出現惡心嘔吐、心動過緩（HR＜55 次/min）、低血壓（收縮壓小于基礎值的20%）等不良反應的發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0 統計軟件進行數據分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，兩組患者同一時間點的組間比較采用t 檢驗，組內不同時間點的比較采用重復測量的方差分析；計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗；等級資料的比較采用Mann-Whitney U 檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者不同時間點MAP、HR、SpO2的比較

兩組不同時間點的MAP、HR、SpO2比較，差異均無統計學意義（均P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者不同時間點MAP、HR、SpO2的比較（±s）

表2 兩組患者不同時間點MAP、HR、SpO2的比較（±s）

注：1 mmHg=0.133 kPa；MAP：平均動脈壓；HR：心率；SpO2：血氧飽和度

2.2 兩組患者肌陣攣發生率和嚴重程度的比較

C 組中23 例患者出現不同程度肌陣攣，N 組僅有3 例輕度肌陣攣的發生，組間比較差異有高度統計學意義（P ＜0.01）。見表3。

表3 兩組患者肌陣攣發生率和嚴重程度的比較[例（%）]

2.3 兩組患者不良反應發生情況的比較

C 組發生惡心嘔吐1 例，低血壓1 例，無心動過緩發生；N 組發生惡心嘔吐2 例，無心動過緩和低血壓發生，差異均無統計學意義（均P ＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應發生率的比較[例（%）]

3 討論

根據既往研究[8-9]并結合臨床經驗，選擇納布啡0.2 mg/kg 作為研究劑量，是因為與該劑量納布啡有等效鎮痛效果的布托啡諾2 mg 和芬太尼100 μg 已被證實能夠降低依托咪酯誘發肌陣攣的發生率和嚴重程度。

本研究樣本量的計算依據Zhu 等[9]的臨床研究，鹽水組肌陣攣的發生率為53%，假設預注納布啡后可使肌陣攣發生率下降40%，納布啡組與安慰劑組比例為1∶1，假設檢驗的Ⅰ類錯誤α 為0.05，檢驗效能1-β為90%，每組至少需要27 名患者，考慮到可能存在10%的患者退出、剔除、失訪等情況，最終決定本研究兩組各納入32 名患者。

本研究結果顯示，在給予依托咪酯前150 s 靜脈預注納布啡0.2 mg/kg，能有效地降低肌陣攣的發生和嚴重程度，同時無明顯的血流動力學改變，幾乎無惡心嘔吐等不良反應的發生。依托咪酯是臨床常用的麻醉藥物，但是依托咪酯誘發產生肌陣攣的機制目前尚未明確。有研究[6]認為肌陣攣是一種類似于癲癇發作的形式，但本質并不是癲癇。還有研究[2]表明，依托咪酯通過和γ-氨基丁酸（GABA）受體結合，抑制腦干網狀上行激活系統，進而抑制大腦皮質等高級中樞，從而使皮質下結構等低級中樞表現為脫抑制，使骨骼肌肌肉運動更為敏感，引發肌陣攣。此外有研究[10]顯示，依托咪酯可與中腦黑質、紋狀體等部位的多巴胺受體競爭性結合，減少內源性多巴胺的生成，導致肌陣攣的發生。同時，肌陣攣的發生率會隨著依托咪酯注射的速度的變化而變化。

目前，主要通過藥物來預防肌陣攣，包括右美托咪定，硫噴妥鈉，利多卡因等[11]。各類藥物抑制肌陣攣發生的機制不盡相同，右美托咪定通過激動α2 受體，降低腦細胞外兒茶酚胺的水平、調節細胞的凋亡、減少興奮性神經遞質谷氨酸鹽的釋放，從而減少抽搐的發生，起到預防肌陣攣的效果[12]；硫噴妥鈉則是通過阻斷N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體和減少錐體細胞的興奮性傳出而減輕肌陣攣的發生[13]；利多卡因是一種酰胺類局部麻醉藥物，可直接作用于中樞神經系統，減少其興奮性而抑制肌陣攣的發生[14]。有研究[15-16]發現，阿片類藥物通過激動κ-受體而產生抗驚厥作用，從而減輕肌陣攣的發生。傳統用于預防肌陣攣的阿片類藥物是以芬太尼，瑞芬太尼為主的強阿片類藥物。有研究[17]表明，在依托咪酯靜注前5 min，采用100、250、500 μg 三種不同劑量的芬太尼進行預處理，肌陣攣的發生率分別為33%、13%和0%，從研究看出，隨著芬太尼劑量逐漸增加，肌陣攣的發生率逐漸減小，因此芬太尼預防肌陣攣是有效的，但是，在這項研究中由于芬太尼引起的呼吸抑制發生率分別高達87%，87%和100%，嚴重影響了患者圍術期的安全性。在另外一項瑞芬太尼預防肌陣攣的研究[4]顯示，只有當瑞芬太尼劑量達到0.04 μg/mL時才能夠有效抑制肌陣攣的發生，然而有高達40%～45%的患者出現咳嗽和胸壁僵硬等不良反應，因此，盡管強效阿片類藥物能起到預防肌陣攣發生的效果，但是可導致患者出現不同程度的呼吸抑制，惡心嘔吐，瘙癢等不良反應，因此探尋更為有效的阿片類藥物用于預防肌陣攣尤為重要。

納布啡是一種人工合成的阿片類藥物，通過激動κ 受體和拮抗μ 受體而發揮鎮痛和鎮靜雙重效應。同時納布啡具有天花板效應，幾乎不會導致惡心嘔吐和呼吸抑制的發生[18]。在本研究中，選擇與芬太尼等效劑量的納布啡作為研究劑量，納布啡的起效時間為2～3 min，0.2 mg/kg 納布啡除了能減輕氣管插管時的應激反應和提供一定的術后鎮痛外，并而無任何明顯的副作用，這與Sadafule 等[19]的研究結果一致。在依托咪酯誘發肌陣攣發生率和嚴重程度方面，納布啡組僅出現3 例肌陣攣；而對照組出現了不同程度的肌陣攣癥狀，發生率高達71.9%。在并發癥的發生上差異無統計學意義（P ＞0.05），兩組中僅有少數患者出現惡心嘔吐、心動過緩、低血壓表現，結果提示預注0.2 mg/kg 納布啡不會在麻醉誘導期間對患者的呼吸和血流動力學產生嚴重影響。

本研究亦存在一些局限性。首先，目前臨床主要通過Blitt 分級來評估依托咪酯誘發肌陣攣發生情況，但是這種評估方法存在一定主觀性，并不能夠精準地反映肌陣攣的發生，因此未來需要采用更精準的方式來評估肌陣攣的發生。其次，本研究采用的納布啡劑量為0.2 mg/kg，并沒有對不同劑量的納布啡預防依托咪酯誘發肌陣攣進行分組觀察，因此可能存在更為合適的納布啡劑量在有效預防依托咪酯誘發肌陣攣發生的同時而無副作用的發生，我們將會進行進一步的研究來確定更合適的納布啡劑量。

綜上所述，在依托咪酯注射前150 s 預注0.2 mg/kg納布啡可有效降低依托咪酯誘發肌陣攣的發生率和嚴重程度，納布啡是預防全麻誘導期間依托咪酯誘發肌陣攣發生的安全有效的藥物。