成纖維細胞衰老的研究進展

摘 要：皮膚是人體最大的器官，是機體最外觀的表現。皮膚是由三部分組成：表皮層，真皮層以及角質層組成，而表皮層和真皮層是由結締組織細胞—成纖維細胞構成。所以成纖維細胞的衰老會使表皮和真皮的功能紊亂從而導致了色斑以及皺紋的產生。目前的研究已經表明，成纖維細胞的老化，其特征在于作為損失的穩定性和生理完整性和增加細胞損傷死亡并且細胞的老化至少在某些方面是被調控的。一般來說，我們將細胞損傷導致細胞增殖能力下降作為細胞衰老的依據。對于成纖維細胞的衰老，其不僅受到了遺傳學調控如一些衰老相關特定基因的調控，也受表觀遺傳學調控。在這篇綜述中，我們總結了之前對于成纖維細胞衰老的研究和可能的衰老機制以及對抗衰老的展望。

關鍵詞：成纖維細胞；衰老；皮膚老化

引言

從古代開始，長壽一直是人們不斷追求的一個目標[1]。生物學家將衰老定義為年齡相關的或年齡漸進 的內在生理功能下降，導致與年齡相關的死亡率的增加和年齡相關生殖再生率的下降.細胞衰老則是年齡相關的細胞固有功能的喪失，如細胞分裂復制、細胞內和細胞間的運輸及通訊功能喪失，最后 導致衰老的細胞死亡或被其他細胞清除。在細胞的生長過程中，積累的有害物質增多比如活性氧濃度導致細胞受損，從而激活相應的細胞信號通路，使細胞周期停滯或者誘導細胞凋亡。所以在衰老的過程中，一些蛋白或者特異性的基因表達可以作為檢測細胞衰老的指標。

基因組不穩定性（Genomic Instability）

基因組不穩定性常見類型有兩種，即核苷酸水平的不穩定性與染色體水平的不穩定性。核苷酸水平的不穩定性主要包括DNA 修復基因功能障礙 。DNA 修復基因功能障礙主要是與錯配修復、核苷酸切除修復、堿基切除修復和雙鏈斷裂修復相關的基因障礙[2]。

DNA損傷

在細胞生長的過程中，細胞基因組不可避免的會受到來自各種內源性或者外源性的DNA損傷因素的作用，比如內源性：DNA復制出錯、自發水解反應以及活性氧簇ROS和外源性：生物、物理、化學試劑的影響。細胞衰老假說之一認為DNA損傷修復與監測相關功能發生退化導致DNA損傷積累從而加速了細胞的衰老?；蚪M是攜帶有控制細胞生長、分化、發育等重要生命信息的生物高分子[3]。維持基因組結構、功能的相對穩定是物種得以生存、延續的前提與保障。DNA是一重要的分子，它編碼有關細胞結構和功能的重要信息。其作用的不可替代性也使得它是衰老變化的重要靶標。近年來大量的證據表明 DNA 損傷是細胞復制性衰老和細胞過早老化的一個共同介質。衰老的 DNA損傷理論認為，隨增齡而發生的機體功能下降的主要原因是 DNA 損傷累積和由此而造成的細胞結構、功能變化和組織動態平衡的破壞。因此有一個共識就是漸進的和不可逆的 DNA 損傷累積造成機體功能損害，增加發病率，從而影響衰老的過程[4]。

活性氧簇（ROS，Reactive Oxygen Species）

活性氧簇（ROS）是指化學性質活躍的含氧原子或原子團，包括超氧陰離子自由基、過氧化氫、單線態氧、羥自由基、烷過氧化自由基、脂過氧化自由基等。ROS在細胞內可通過酶反應和非酶反應產生。其中線粒體是細胞內ROS產生的主要來源。由于線粒體內超氧化物歧化酶（SOD）濃度較高， 大部分O2-歧化為 H2O2 ， 后者可穿過線粒體膜進人胞漿。 細胞內膜系統如滑面內質網及過氧化物酶體里含有一些酶， 如細胞色素 p450 和 b3 家族 、乙醇酸氧化酶、D -氨基酸氧化酶、尿酸氧化酶等， 這些酶對脂溶性藥物、不飽和脂肪酸、抗生素及其它代謝產物的氧化，也可產生H2O2 和O2 -等[5]。

miRNAs

miRNAs是一組長度約為18～24nt、且不編碼蛋白質的短序列RNA，廣泛存在于真核生物中。目前已發現的miRNAs可參與許多主要的細胞生物學過程，如機體生長、發育、增殖與分化、能量代謝、衰老、炎癥等。已有研究發現，敲除產生miRNAs的關鍵酶Dicer后，小鼠出現皮膚粗糙、毛發脫落等早衰的現象[6]。由此可見，miRNAs在皮膚衰老中起重要作用。之前研究而言，miR-17、miR-19b、miR-20a在人皮膚成纖維細胞復制型衰老中表達下降[30]，且與p21等成負相關；在心肌細胞中，miR-100能調控mTOR通路[31]，從而調控衰老，其表達與衰老呈負相關，miR-217，miR-34a，miR-199a，miR-132能夠負調控SIRT1，促進細胞衰老；miR-24能與p16相結合，一直起表達，miR-24的表達與衰老呈負相關；miR-449a/b能負性調控CDK6、cdc25A，促進細胞衰老[7]。

UV誘導衰老的機制

研究證明UV輻射后誘導成纖維細胞產生基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），MMP 屬于鋅依賴性的酶家族 。研究發現，低劑量 UVB（30mJ/cm2）輻射人體皮膚，可導致 MMP-1 等基質金屬蛋白的 mRNA 以及蛋白水平的高表達，從而降解皮膚膠原，導致皮膚光老化。一方面，UVB 輻射導致成纖維細胞直接產生的 MMP-1 和 MMP-3 含量增加；另一方面，表皮角質形成細胞在接受 UV 輻射后，會導致 IL-6 等細胞因子的分泌明顯增加，IL-6 能顯著增加成纖維細胞產生 MMP-1 和 MMP-3，間接導致皮膚內 MMP 含量增加，從而導致光老化[8]。

總結與期望

隨著人們生活水平的提高，對于皮膚抗衰老的意識也有了進一步的提高。成纖維細胞作為主要構成皮膚的結締組織細胞，其衰老也能顯示出皮膚的衰老。有許多的因素可以導致成纖維細胞的衰老，例如基因組不穩定性、活性氧簇（ROS）、表觀遺傳調控、炎癥因子誘導、微小RNA（miRNA）誘導以及紫外照射導致的光老化等。隨著研究的不斷深入，成纖維細胞衰老的機制也愈發的清晰起來，無論是從整體水平，還是細 胞與分子水平，各種學說相互之間并非對立，它們互為因果、相互補充或同時作用，但都有其局限性?？梢灶A料，探討成纖維細胞衰老的新途徑對于皮膚抗衰老研究有重要的作用。

參考文獻：

[1]李藝輝 and 饒青， 細胞衰老與腫瘤發生、發展的關系. 醫學研究雜志， 2018. 47（06）

[2]江思熠， 楊森， and 孫良丹， 成纖維細胞在皮膚衰老中的作用機制研究進展. 實用皮膚病學雜志， 2017. 10（02）

[3]田黎明， et al. 衰老標記蛋白30對H2O2所致人皮膚成纖維細胞衰老表型的影響. in 2016全國中西醫結合皮膚性病學術年會.

[4]應樂倩， et al.， 端粒DNA損傷與細胞衰老的研究進展. 中國細胞生物學學報， 2018. 40（03）

[5]高雯 and 朱滔， 衰老的卵巢間質成纖維細胞對腫瘤細胞增殖、侵襲能力的影響. 浙江醫學， 2016. 38（22）

[6]王瑜， 朱振新， and 蔡清萍， 細胞衰老相關分泌表型因子及其分子調控機制研究進展. 第二軍醫大學學報， 2018. 39（04）.

[7]張芮， 丙酮酸激酶缺失誘導細胞衰老. 2018， 浙江大學.

[8]趙傳祥， et al.， 間充質干細胞培養上清液抑制成纖維細胞的衰老. 江蘇大學學報（醫學版）， 2019. 29（01）

作者簡介：

王文浩（1994年），性別：男，籍貫：四川省眉山市，民族：漢族，職稱：無，學歷：在讀碩士研究生，研究方向：仿生生物學。