藥物抗牛病毒性腹瀉病毒的研究探討

李清梅

摘要：牛病毒性腹瀉病毒（ BVDV）是黃病毒科瘟病毒屬中的一個成員，是一種導致動物疾病的復雜病原體，可引起黏膜病、生殖障礙、先天性畸形、犢牛出生缺陷等復雜疾病。牛病毒性腹瀉病是威脅畜牧業健康發展的嚴重的傳染病之一，持續性感染BVDV的犢牛會傳染豬、羊、鹿等易感動物。BVDV持續感染會給畜牧業造成重大的經濟損失，其主要原因是：1）BVDV感染無法直接識別，但在許多情況下，BVDV造成的危害在臨床上顯而易見;2）畜群間可相互感染;3）BVDV造成的損失并不局限于感染期間，而是可以持續數月或數年。我國有20多個省份受BVDV侵害，尤其是新疆、東北各省、山東、內蒙古等主要產牛區。有研究指出，澳大利亞有86%的牛群感染了BVDV。盡管世界動物衛生組織（OIE）已將BVDV感染的疾病列為B類傳染病，但在很多國家并沒有實施嚴格、有效的控制方案。BVDV感染主要通過生物安全管理、防止感染動物接觸、剔除已感染動物、接種疫苗等措施進行防范，以減少經濟損失。近年來，發現BVDV可感染人類，對人類造成嚴重的威脅，因此篩選抗BVDV有效藥物尤為迫切。

關鍵詞：牛病毒性腹瀉病毒;研究;探討

一、中藥抗BVDV活性的研究

目前，已研究的中藥抗BVDV活性主要為體外研究，對體內研究報道甚少。中藥（單體和復方）抗BVDV主要通過不同的給藥方式研究對病毒的復制抑制、入侵阻斷、直接殺傷與綜合抑制四種作用。同種藥物不同的給藥方式抗BVDV作用具有顯著性差異。2014年，郝寶成等通過四種不同的給藥方式，發現苦馬豆素抗BVDV的有效率依次為綜合抑制作用65.29%，入侵阻斷作用42.52%，復制抑制作用65.05%，直接殺傷作用63.02%。2017年，郝寶成給Balb/e小鼠感染BVDV，后給予高（0.9058mg/只）、低（0.4529mg/只）劑量的苦馬豆素進行治療，發現苦馬豆素可以上調因BVDV感染導致的機體IL-1、IL-4、IL-15、IL-12、IL-6、INF-a、INF-B與共刺激分子CD80、CD86的表達水平下降，并下調IL-10表達水平的升高，保護小鼠各組織器官免受病毒侵害。沙冬青主要成分黃酮類與生物堿類都具有顯著的抗BVDV作用，但兩者的抗BVDV有效率具有顯著的差異性，黃酮類對病毒的有效率（直接殺傷）高達89.44%，生物堿類對病毒的有效率（復制抑制）為79.80%。2017年，宋泉江選擇外周血單個核細胞（PBMC）研究連翹酯苷A對BVDV的作用，發現在BVDV侵染過程中，連翹皂苷可調節CD28/細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）的表達水平與INF-y的過度分泌，促進共刺激分子的表達，提高腫瘤壞死因子受體相關因子2（TRAF-2）、免疫球蛋白2a（IgG2a）和IL-2的表達，促進T細胞激活從而抑制BVDV復制引起的外周血單核細胞（PBMC）凋亡。金絲桃素、人參皂苷、五味子乙素與鹿角盤多糖都有顯著體外抗BVDV作用。復方藥物抗BVDV多選用清熱解毒藥物進行配伍。單個藥物抗BVDV效果不佳，藥物配伍后產生協同作用，可增強抗BVDV作用效果。黃芪注射液、魚腥草注射液、莪術油注射液、雙黃連粉針劑四種中藥復方制劑不同的給藥方式抗病毒作用強弱顯著不同，其強弱順序為：藥毒同加時，莪術油>魚腥草>黃芪>雙黃連;先加藥后接毒時，魚腥草>莪術油>黃芪>雙黃連;先加毒后加藥時，莪術油>魚腥草>黃芪>雙黃連。黃芩梔子組合配方（黃芩、秦皮、梔子、大黃、牡丹皮、生地黃、訶子、石榴皮、厚樸、枳殼）治療BVDV引起的牛腹瀉疾病有效率高達95%，治愈率達75%。

治療牛病毒性腹瀉的實用性藥方有白芍散復方（白芍、車前子、地榆炭、金銀花、滑石、大黃、白頭翁、茯苓、甘草）、白芍湯復方（赤芍、黃苓、黃連、木香、大黃、金銀花、連翹、茯苓、白術、甘草）。黃芩、黃柏、梔子等14味組方方劑中水提物與醇提物對BVDV均有抑制作用。開發低毒中藥作為增強免疫應答疫苗佐劑己應用在抗BVDV疫苗中。弱毒活疫苗（MLV）和牛滅活或滅活病毒（KV）BVDV疫苗已經有50多年的歷史了。目前，MLV和KV疫苗通常被設計為同時包含BVDV-I和BVDV-II抗原。為了能夠非特異性地改變或增強機體對BVDV抗原的特異性免疫應答，不同佐劑如明礬、皂苷或它們的組合己被添加到疫苗制劑中。增強免疫應答疫苗佐劑最常用的天然物質之一是巴西櫟葉皂苷，它具有促進劑量分配的潛力，減少了BVDV疫苗所需的抗原劑量，對增強抗BVDV能力效果顯著。

二、思考與展望

隨著食品安全問題、獸藥殘留問題、人畜共患病問題的日益凸顯，獸藥的研發成為研究熱點。BVDV引起的病毒性疾病，因缺乏有效的防范及治療措施，對人類健康、畜牧業發展等造成嚴重危害。因此，開發高效抗BVDV藥物是此方面研究的重中之重。同時，隨著人畜共患病種類的日益增多，開發可以預防人畜共患病發生的藥物也迫在眉睫。為了解決藥物抗BVDV研究中尚存的問題，明確藥物抗BVDV的作用機制及作用靶點是藥物抗BVDV研究的重要方向。為了防止病毒對化學合成藥物產生耐藥性，在治療BVDV引發的疾病時采用中西藥相結合的方式是應當考慮的方向。