茵梔黃口服液聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸及熊去氧膽酸治療妊娠期肝內膽汁淤積癥臨床觀察*

王亦丹，王雅萍，徐 康，丁振華 ，徐友娣△

（1.南京醫科大學附屬南京醫院·南京市第一醫院，江蘇 南京 210000； 2.中國藥科大學藥學院·江蘇省藥物分子設計與成藥性優化重點實驗室，江蘇 南京 210009）

妊娠期肝內膽汁淤積癥（ICP）是妊娠中晚期的嚴重并發癥，以皮膚瘙癢、黃疸為主要特征，合并不同程度的血清膽汁酸水平升高及肝功能異常[1]。該病可引起羊水胎糞污染，致使胎兒宮內窘迫，使早產、死產發生率升高，嚴重危害母嬰健康；還可導致孕婦機體膽汁分泌排泄障礙，肝細胞出現病變或壞死，引發膽汁淤積性肝損傷[2]。目前主要治療原則為緩解臨床癥狀、改善肝功能、降低血膽汁酸水平、延長孕周，以改善妊娠結局等[3]。熊去氧膽酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸可有效緩解ICP患者臨床癥狀，降低其血清學指標水平，改善母嬰結局，但停藥后存在“反跳現象”[4]。茵梔黃口服液為純中藥制劑，有疏肝理氣、利濕退黃等功效，臨床可用于治療新生兒黃疸[5-6]。本研究中觀察了茵梔黃口服液聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸治療ICP的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準:符合ICP診斷標準[7]；發生瘙癢癥狀，伴或不伴黃疸；孕周為24～40周；本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準:其他疾病引發的皮膚瘙癢或黃疸；病毒性肝炎；精神障礙，不能配合本研究；對本研究擬用藥物有禁忌證；入院前接受過其他治療；嚴重心、腦、腎疾病，糖尿病。

病例選擇與分組:選取醫院2012年5月至2018年4月收治的ICP患者95例，按隨機數字表法分為對照組（47例）和研究組（48例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

組別對照組（n=47）研究組（n=48）t值P值年齡（歲）29.15 ± 3.0229.48 ± 2.480.5830.562孕周（周）28.34 ± 1.1228.17 ± 1.370.6610.510孕次（次）1.74 ± 0.291.83 ± 0.311.4610.147產次（次）1.31 ± 0.381.29 ± 0.410.2460.806

1.2 方法

兩組患者入院后均給予常規干預治療，包括指導左側臥位休息，視具體情況吸氧，制訂營養膳食方案，補充維生素及能量，并予注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（Hospira S.P.A.，進口藥品注冊證號 H20090408，規格為每瓶0.5 g）1.0 g靜脈注射，每日1次，口服熊去氧膽酸膠囊（Losan Pharma GmbH，進口藥品注冊證號H20100502，規格為每粒 250 mg），每次 250 mg，每日3次，研究組患者加服茵梔黃口服液（北京華潤高科天然藥物有限公司，國藥準字 Z11020607，批號為20150929，規格為每支10 mL），每次1支，每日3次。兩組患者均治療14 d。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標:分別于治療前后清晨采集患者空腹靜脈血各 5 mL，以離心半徑 8 cm、2800 r／min離心 10 min，取上清液，置-60℃冰箱中保存。采用羅氏Modular全自動生化分析儀檢測血清總膽汁酸（TBA）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素（TBil）水平。比較兩組患者治療前及治療7，14 d后臨床瘙癢癥狀評分，無瘙癢計為1分，可緩解的輕微瘙癢計為2分，可緩解的持續瘙癢計為3分，無法緩解的持續瘙癢計為4分。

療效判定標準[8]:臨床癥狀基本消失，血清學指標下降不少于50%，為顯效；臨床癥狀明顯好轉，血清學指標下降30% ～49%，為有效；臨床癥狀無變化，或有加重，血清學指標下降不超過29%或有上升，為無效。總有效=顯效+有效。

安全性:觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 25.0統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行 χ2檢驗；計量資料以表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。對照組出現腹瀉1例，發生率為2.13%；研究組出現嘔吐、腹瀉各1例，發生率為4.17% 。兩組患者不良反應發生率相當（χ2=0.323，P=0.570 ＞ 0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

表3 兩組患者皮膚瘙癢癥狀評分比較（±s，分）

表3 兩組患者皮膚瘙癢癥狀評分比較（±s，分）

注:與本組治療前比較，*P＜0.05。表4同。

組別對照組（n=47）研究組（n=48）t值P值治療前2.47 ±0.222.50 ±0.190.7120.478治療7 d后1.77 ± 0.17*1.39 ± 0.19*10.2660.000治療14 d后1.43 ± 0.12*0.88 ± 0.09*25.3070.000

表4 兩組患者血清學指標比較（±s）

表4 兩組患者血清學指標比較（±s）

組別TBA（μmol／L） ALT （U ／L） AST（U ／L） TBil（μmol／L）對照組（n=47）研究組（n=48）t值P值治療前16.31 ±3.1116.49 ±2.940.2900.773治療后12.76 ±2.12*7.73 ±1.17*14.3570.000治療前140.36 ±38.08143.48 ±41.110.3840.702治療后109.58 ±20.44*79.42 ± 18.39*7.5640.000治療前148.68 ±36.22145.47 ±43.650.3900.698治療后103.66 ± 36.24*76.63 ± 40.32*3.4340.001治療前21.87 ± 3.2521.94 ± 4.360.0890.930治療后17.43 ± 1.42*13.87 ± 1.37*12.4360.000

3 討論

ICP作為妊娠中晚期的常見并發癥，對孕婦及胎兒均可造成影響。由于孕婦機體膽汁中膽鹽分泌過少，影響維生素K吸收，肝臟無法順利合成凝血因子，凝血功能受到極大影響，增加了產后出血率，嚴重者甚至會發展為肝衰竭[9]。ICP的發病機制尚不明確，多項研究顯示，孕期高水平的雌激素在ICP的發生、發展過程中起重要作用[10-11]。孕晚期雌激素水平是非孕期雌激素水平的300倍，ICP發病的主要原因是指肝臟對妊娠生理性增加的雌激素反應性過強，致使膽汁質酸轉移過程受阻，造成膽汁淤積[12]。目前，國內多主張以丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等為基礎的聯合治療，同時根據病情嚴重程度選擇防止瘙癢、護肝等對癥治療，但無法治愈，且停藥后病情易反彈[13]。ICP屬中醫“妊娠黃疸”“妊娠身癢”等范疇，病機為氣血阻塞導致膽汁淤積，進而產生肝脈郁滯，引發多種臨床癥狀，主要治療原則為疏肝利濕、祛風止癢、退黃利膽[14]。茵梔黃口服液的主要成分為梔子、黃芩、茵陳、金銀花等提取物，臨床用其治療ICP已有多年歷史。

本研究結果顯示，研究組總有效率明顯高于對照組，提示加服茵梔黃口服液可提高臨床療效。因茵梔黃口服液中的茵陳可清熱利濕、利膽退黃，其有效成分為茵陳多肽，可激活吞噬細胞，減輕ICP對肝細胞的毒性損害，保護肝臟功能；梔子對膽囊的收縮作用明顯，可促進血液中膽紅素迅速排出；金銀花清熱解毒，可增強機體免疫力，抑制皮膚瘙癢等；黃芩可抑制肝微粒體脂質過氧化，減輕膽汁酸對肝細胞的損傷，加之丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸可顯著緩解皮膚瘙癢癥狀，諸藥合用，發揮協同作用，從而提高療效[15]。治療后，兩組患者瘙癢癥狀評分均明顯下降，且研究組明顯低于對照組（P＜0.05），提示加服茵梔黃口服液可進一步改善臨床癥狀，這可能與茵梔黃口服液具有保肝、退黃、利膽、降酶等作用有關。ICP發病后，膽汁淤積致使膽管阻塞，肝細胞受損，ALT敏感性最高，其釋放迅速增加，當細胞膜、線粒體膜等生物膜受損時，AST水平迅速升高，TBA和TBiL則在肝細胞受損時異常升高。兩組患者治療后上述血清學指標水平均明顯下降，且研究組明顯低于對照組（P＜0.05），分析原因為茵梔黃口服液中茵陳所含色原酮可抑制 β-防御素（β-BD）活性，降低葡萄糖醛酸分解率，增強肝臟的解毒效用；梔子可通過下調核因子 κB（NF- κB）／核因子 κB 抑制蛋白（IκB）信號通路活性，減少細胞因子的表達，明顯緩解肝損害；金銀花、黃芩均有顯著的保肝、促進膽汁排出作用。兩組患者不良反應發生率相當（P＞0.05），提示聯合用藥不增加不良反應，這可能與茵梔黃口服液對患者腸胃刺激較小有關[16]。

綜上所述，茵梔黃口服液聯合熊去氧膽酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療ICP，可顯著改善皮膚瘙癢癥狀，降低血清學指標水平。