蒼白球-黑質色素變性1例并文獻復習

彭 俊，傅陽俊，方麗萍，邵 冰，毛詩賢

蒼白球-黑質色素變性(又名蒼白球-黑質-紅核色素變性，Hallervorden-Spatz病，HSD)是一種因鐵鹽在蒼白球、黑質沉積引起的中樞神經系統疾病。早期主要損及錐體外系，出現肌張力異常、不自主運動、姿勢和步態異常，中晚期出現構音、吞咽困難、小腦征和認知障礙[1]。早期頭部MRI可見蒼白球區長T2周邊環繞低短T2即虎眼征。由于罕見，現報道1例。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 患者，女性，30歲，已婚，因“右下肢不自主抖動1 y，加重6 m”于2018年2月26日入住本院，患者家屬訴1 y前第3胎分娩后出現右下肢不自主抖動現象，表現為右下肢沉重，有僵硬感，尚可自行行走，行走時足尖著地，足內翻，勞累時明顯，休息及睡眠后可緩解，無明顯頭痛、頭暈、惡心、嘔吐，無肢體麻木疼痛感，當時患者家屬曾就診當地醫院，予口服藥物治療后(具體藥名及劑量不詳)，右下肢不自主抖動情況好轉不明顯，期間仍有反復發作，家屬未規律治療，6 m前，患者右下肢不自主抖動情況較前明顯，表現為抖動幅度增大，發作時感全身不適(不適感不能具體描述)，不能自行行走，攙扶行走時有重心向后傾倒趨勢，常因自主動作右膝關節伸直時誘發，出現全身強直性痙攣，膝關節屈曲及被動俯臥位時后可緩解，家屬遂就診赫章縣康復醫院，予輸液治療3 d(具體用藥不詳)，病情無明顯好轉，期間反復就診當地醫院，并間斷口服“多巴絲肼片”治療(劑量及每天服用頻次無規律)，自訴服用后可輕微緩解癥狀，右下肢抖動仍反復發作，遂就診我院，我院門診以“右下肢不自主扭轉原因”收住院，患者自本次發病以來，精神、飲食、睡眠一般，大小便正常。家族史：患者父母為近親結婚(表兄妹)，患者共有6兄妹，患者排行第2，有1個姐姐，1個弟弟，3個妹妹，兄弟姐妹均無類似癥狀發生。家庭成員：父母及丈夫、子女均健在，均無類似癥狀。

查體：發育正常，體型消瘦，簡易認知功能檢查基本正常，角膜無K-F環，眼底正常，雙側瞳孔、眼球活動正常，無面舌癱，構音稍差，咽反射弱，雙下肢肌張力增高，右側明顯，全身可見肌萎縮，右膝關節被動屈曲，雙足馬蹄內翻畸形，四肢腱反射()，髕、踝陣攣(-)，無病理征。輔助檢查：血、尿、便常規正常，肝腎功能、血糖、血脂無異常，血清銅藍蛋白測定正常，24 h動態腦電圖結果示：背景腦電調節調幅欠佳；雙側各導彌漫性快波增多，睡眠腦電圖未見明顯異常。頭部MR平掃：(1)T2/FLAIR右側額葉、右側顳枕葉多發高信號，Fazekas分級Ⅰ級。(2)結合SWI：雙側蒼白球信號改變。頭部SWI：雙側蒼白球呈對稱低信號影，中心呈等信號。靜態心電圖：竇性心律，HR 94 bpm。

1.2 方法 對患者行頭部MRI、SWI檢查，并抽取患者、患者父母10 ml肘靜脈血行基因篩查。

2 結 果

2.1 發作時表現 右膝關節伸直時誘發，出現全身強直性痙攣，可見痛苦表情，見圖1。

2.2 影像學特征 見圖2。

圖1 發作時表現

A：頭部MRI檢查見T2像呈現典型“虎眼征”即雙側蒼白球對稱性的周邊區域信號減低，而中央內側區域信號增高；B：頭部SWI：雙側蒼白球呈對稱低信號影，中心呈等信號

圖2 影像學特征

2.3 基因結果 見表1、表2、圖3。

表1 檢測結果

注：致病性判斷基于ACMG指南為標準；參考人類基因組版本號為：GRCh37(hg19)

表2 一代測序驗證

圖3 基因結果

2.4 基因診斷 檢測發現受檢者PANK2基因在chr20：3888692位置上發生堿基A>T的雜合變異，該位點為無義突變，在ExAC數據庫東亞人群中變異未收錄，多個蛋白軟件預測該位點的變異可能有害，經ACMG標準判斷為可能致病性(Likelypathogenic)變異。此外，發現受檢者PANK2基因在chr20：3891375位置上發生堿基A>G的雜合變異，在ExAC數據庫東亞人群中變異頻率為0.0037，多個蛋白軟件預測該位點的變異可能有害，經ACMG標準判斷為臨床意義未明(VUS)變異。家系驗證顯示受檢者PANK2基因c. A748T位點變異來源于其母親基因組，rs562740927位點變異來源于其父親基因組，即受檢者為復合雜合型變異，該基因為隱性遺傳模式，父母無相關臨床癥狀，推測該基因變異與受檢者疾病的發生有關。

3 討 論

本病于1922年由Hallervorden和Spatz首先報道[2]，是主要侵犯錐體外系的常染色體隱性遺傳代謝病；其致病基因定位于20號染色體短臂l區2帶3亞帶一l區3帶(20p12.3-p13)，編碼蛋白稱為PANK2[3]。PANK2在泛酸磷酸化形成輔酶A的過程中起催化作用。PANK2基因突變使泛酸磷酸化不能進行，引起胱氨酸蓄積，螯合鐵并沉積，病理表現為蒼白球和黑質網狀區及一些鄰近區域存在大量色素聚集，主要為含鐵色素；神經軸索呈球形體腫脹，神經元脫失，鐵沉積和膠質細胞增生。故該病也稱為PANK2相關性神經變性PKAN[4]，也有報道部分患者包括來自常染色體隱性遺傳家系的患者，沒有發現PANK2基因突變，表明HSD具有很強的遺傳異質性[5]。

3.1 臨床特點 相關的研究表明HSD臨床表現多種多樣，呈進行性發展，主要表現為錐體外系癥狀如肌張力障礙、震顫、舞蹈手足徐動癥、肌強直、運動遲緩等，隨病情進展可逐漸出現痙攣步態、腱反射增高、病理征陽性等錐體束受累癥狀，同時可伴有構音不清、吞咽困難、性格改變、視神經萎縮及視網膜色素變性等，亦有部分患者始終僅表現單一的癥狀，如舞蹈癥狀、癡呆或單純運動不能等[6～8]。本病雖以兒童和20歲前青少年多見，但有相關文獻報道最大發病年齡為80歲[9]。臨床分型：(1)典型HSD：10歲前發病，多在發病15 y內不能行走，20歲前生活不能自理，多于35歲前死亡；(2)非典型者：10歲后發病，病程進展較前者緩慢，至40歲仍能行走，智力減退不顯著，無家族史[10]。典型患者大多是在發病后10 y內死亡，另一些患者病情緩慢進展，甚至出現多年的平臺期。頭部MRI T2WI 顯示雙側蒼白球對稱高信號“虎眼征”是本病最具特征性的表現[11]，可作為影像學診斷的主要依據，但由于“虎眼征”亦可能出現在一氧化碳中毒、多系統萎縮、神經鐵蛋白病等疾病中[12]，其確診依靠PANK2基因的分子診斷[13，14]。Hayllick的研究[4]還發現PANK2基因突變和HSD表型、頭部MRI表現具有相關性。典型HSD均有 PANK2基因突變，臨床主要表現錐體外系和錐體束受累的癥狀和體征，視網膜色素變性很常見(68%)，一般發病后10～15 y生活不能自理，MRI表現為“虎眼征”。不典型HSD中部分患者有PANK2基因突變，一般在30歲前發病，主要表現構音障礙、精神癥狀、錐體外系癥狀和錐體束受累，視網膜色素變性罕見，病程長，發病后15～40 y生活不能自理，MRI表現為“虎眼征”；而沒有PANK2基因突變的不典型患者主要表現錐體外系和錐體束受累，構音障礙和精神癥狀罕見，MRI TEWI僅表現蒼白球和黑質低信號，沒有“虎眼征”，本例患者29歲發病，病情緩慢加重，出現錐體外系損害如肢體僵硬、姿勢步態異常、不自主運動如右下肢不自主抖動，震顫不明顯，頭部MRI檢查見T2像呈現典型“虎眼征”即雙側蒼白球對稱性的周邊區域信號減低，而中央內側區域信號增高，同時，患者出現錐體束損害表現如腱反射活躍。結合臨床表現、MRI特征性表現以及基因檢測結果診斷為HSD。本例與典型的HSD相比，有其特點：(1)起病年齡稍大；(2)智能損害較輕；(3)未發現陽性家族史；(5)對左旋多巴治療反應可。鑒別診斷方面，銅藍蛋白正常，未見K-F環，肝功能未見明顯異常，可排除肝豆狀核變性。SND的MRI表現也可與HSD相同，但SND腦實質和紅核未受累，故可排除。