孤立性肺結核球患者胸腔鏡術后化療不同療程效果分析

賀仁忠,張建勇,劉 梅,宋永祥,陳 玲

肺結核球屬于最常見的繼發(fā)性肺結核的類型之一,病灶局限于肺部,抗結核化學藥物治療(簡稱化療)療程常需要延長,且療效不甚理想。在化療效果不佳的情況下,開胸手術是一種重要的補充治療,但創(chuàng)傷較大,自微創(chuàng)技術興起,電視胸腔鏡手術逐漸成為外科治療肺結核球的主流手段[1-2]。胸腔鏡術后患者仍需要進行抗結核化療,但化療療程長短尚無統(tǒng)一標準可循,目前多數仍基于參照肺結核6～9個月化療療程方案實施[3]。如果化療療程延長,則可能增加藥物不良反應的發(fā)生,降低用藥依從性。如果簡單縮短化療療程,則可能增加復發(fā)的風險。本研究收集了經電視胸腔鏡行肺楔形切除術后進行抗結核化療的孤立性肺結核球患者,觀察分析了不同化療療程患者的治愈率、復發(fā)率、藥物不良作用發(fā)生率及服藥依從率,探討孤立性肺結核球胸腔鏡術后最理想的短程抗結核化療療程,以指導臨床術后的有效抗結核化療。

1 對象與方法

1.1 收集觀察病例 收集2007年5月至2017年5月于我院胸外科住院,經電視胸腔鏡行肺楔形切除術的孤立性肺結核球患者,術后于我院結核門診繼續(xù)接受2～12個月的療程化療。先從住院電子病歷及病案管理科紙質病歷查閱住院診療情況(包括手術記錄),然后從門診電子病歷查閱隨診、隨訪情況,最后整理資料,進行回顧性分析。

病例納入標準:①術前均作胸部CT平掃及增強掃描顯示孤立性肺結節(jié)影或團塊影,伴或不伴衛(wèi)星病灶,經纖維支氣管鏡檢查未發(fā)現(xiàn)異常,診斷未明,術后大體標本見結核球被完整切除,結核球直徑1.0～5.5 cm,經組織病理學證實為肺結核球,符合肺結核診斷標準[4-5];②規(guī)范完成相應化療療程,并遵醫(yī)囑完成復查和2年隨訪的患者。

病例剔除標準:①合并肺外結核、HIV感染、糖尿病及自身免疫性疾病等合并癥的患者;②未能規(guī)范完成化療療程、復查和2年隨訪的任何一項的患者。

1.2 術后化療和隨診、隨訪 所有患者術前均未予化療,無結核病史,術后當天經組織病理學確診后予一線抗結核藥物常規(guī)劑量化療,即異煙肼(H)0.3 g、利福平(R)0.45 g、吡嗪酰胺(Z)1.5 g及乙胺丁醇(E)0.75 g,均為每日1次頓服,利福平在空腹情況下口服,化療方案為2 HRZE/4 HR。在化療期間據是否有藥物不良反應及其嚴重程度,適當調整藥物或終止化療。如滿療程后仍有癥狀患者,總療程延長至9～12個月。化療期間,按時隨診監(jiān)測肝功能、腎功能及血常規(guī),分別于化療后第2、6、9及12個月末復查胸部CT平掃或胸片。患者化療停止后分別于第3個月及9個月末復查胸部CT平掃或胸片,此后每年復查1次胸部CT平掃或胸片。共隨訪2年。觀察復發(fā)情況。

1.3 觀察指標及判斷標準 觀察患者的治愈率、復發(fā)率、藥物不良反應發(fā)生率及服藥依從率。

治愈判斷標準:①無癥狀;②胸部CT平掃或胸片顯示:肺部術后改變,原病灶所在肺葉無異常或纖維化灶穩(wěn)定6月以上,余雙肺無結核病灶。同時符合上述2條標準者即判斷為治愈。治愈率(%)＝治愈例數/同療程病例總數×100%。

復發(fā)判斷標準[6]:①有呼吸系統(tǒng)疾病癥狀(能除外其他疾病所致)或伴結核中毒癥狀;②胸部CT平掃或胸片顯示:肺部出現(xiàn)結核病灶;③有肺外結核發(fā)生。治愈患者在停藥后,隨訪2年中出現(xiàn)符合上述任一條標準者即判斷為復發(fā)。復發(fā)率(%)＝復發(fā)病例數/同療程病例總數×100%。

藥物不良反應判斷標準[7]:患者服藥后出現(xiàn)臨床表現(xiàn)或實驗室檢查異常,停藥后或同時輔以針對性治療后,相應的臨床表現(xiàn)消失或實驗室檢查轉為正常,如再次使用同種藥物則上述表現(xiàn)再次出現(xiàn)或加重,并能排除其他原因所致者。不良反應發(fā)生率(%)＝發(fā)生不良反應例數/同療程病例總數×100%。

依從性判斷標準[8]:據術后患者是否按醫(yī)囑用藥、隨診復查及停藥情況,依從性分為:完全依從、部分依從及不依從。依從率(%)＝(完全依從＋部分依從)例數/同療程病例總數×100%。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件處理數據,計數資料用率(%)表示。不同療程的不良反應發(fā)生率及依從率比較采用Fisher精確概率法。不同年齡段及性別的不良反應發(fā)生率比較采用χ2檢驗。以α＝0.05為檢驗水準,P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 病例資料收集 收集到孤立性肺結核球胸腔鏡術后患者135例,其中有效病例125例,男74例,女51例,年齡18～70歲,平均41歲(中位數);失訪患者10例。

2.2 不同化療療程患者的治愈率、復發(fā)率、不良反應發(fā)生率及依從率 胸腔鏡術后分別接受2～12個月化療療程的125例患者的治愈率均為100%,復發(fā)率均為0%,藥物不良反應發(fā)生率為44.80%(25.00%～60.00%),3個月及4個月療程患者的發(fā)生率最低(25.00%),明顯低于總發(fā)生率,發(fā)生率隨療程的延長呈上升趨勢(表1)。不同療程患者的服藥依從率為62.40%(38.46%～83.33%),3個月療程的依從率最高(83.33%),明顯高于總依從率,依從性隨療程的延長呈下降趨勢(表1)。2個月、3個月及4個月療程患者的藥物不良反應發(fā)生率分別60.00%、25.00%及25.00%,三個療程間的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);服藥依從率分別為80.00%、83.33%及62.50%,三個療程間的依從率差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)(表2)。

表1 不同化療療程患者的藥物不良反應發(fā)生率及服藥依從率Tab.1 Incidence rate of adverse drug reactions and medication compliance rate of patients with different chemotherapy courses

表2 2個月、3個月及4個月療程患者的藥物不良反應發(fā)生率及服藥依從率比較Tab.2 Comparison of the incidence rate of adverse drug reactions and the medication compliance rate between patients in durings of 2,3 and 4 months

2.3 患者藥物不良反應發(fā)生情況 孤立性肺結核球患者125例胸腔鏡術后接受化療,常見的主要藥物不良反應依次為胃腸道反應(26.40%)、肝損傷(20.80%)及泌尿系統(tǒng)異常(15.63%)(表3)。18～40歲、41～60歲及61～70歲年齡段患者發(fā)生率分別為33.33%、41.38%及59.46%,61～70歲患者較18～40歲患者高,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);較41～60歲患者無明顯高,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)(表4)。男性患者的發(fā)生率為50.00%(37/74),與女性患者的37.25%(19/51)比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

表3 125例患者藥物不良反應發(fā)生情況Tab.3 Happened situations of adverse drug reactions of 125 patients

表4 不同年齡段患者藥物不良反應發(fā)生率比較Tab.4 Comparison of the incidence rate of adverse drug reactions in patients with different ages

3 討 論

有效治療結核病、控制和減少傳染源是實現(xiàn)“2035年終止結核病”的重要手段之一。目前,結核病的治療已形成化療、外科手術、介入手術、免疫治療及中醫(yī)中藥治療等多學科協(xié)作的綜合治療新格局[9-10]。其中化療仍是主要治療方法,以早期、聯(lián)合、規(guī)律、適量及全程為原則,以標準化、個體化及經驗性治療相結合的綜合方案為實施方案,總療程6個月或9個月,部分需12個月。在某些情況下,如合并糖尿病、HIV感染及耐藥等,需要延長至18個月或24個月不等,甚至30個月[11-13]。有文獻報道對兒童持續(xù)存在的中樞神經系統(tǒng)結核瘤化療療程可達32個月[14]。由于化療需聯(lián)合用多種藥物,藥物不良反應較多,療程較長,經濟負擔加重,部分患者難以完成療程,因此,縮短化療療程成了促進順利完成全程化療的重要措施之一。

當前我國肺結核標準化療方案仍然為:2HREZ/4HR或2H3R3E3Z3/4H3R3(初治),2HREZS/6 HRE或2H3R3E3Z3S3/4 H3R3E3(復治),療效肯定[15],肺結核轉歸受肺部結核病灶、痰菌情況、治療類型及耐藥類型等因素影響[16-19]。肺結核化療療程至少6個月,結核球化療療程通常1年[14],藥物不良反應發(fā)生率高,部分不良反應嚴重[20-21],患者難以順利完成療程,從而影響肺結核轉歸及預后。有報道通過優(yōu)化化療藥物聯(lián)合及化療方案,將療程縮短至5個月,可取得短療程化療同樣的臨床療效,也安全,但遠期復發(fā)率尚不清楚[22]。還有學者報道可將療程縮短至4個月,然而復發(fā)率較高[11]。通過外科手術治療某些肺結核獲得良好的效果[23-25],尤其是通過胸腔鏡行肺葉或肺段切除手術治療肺結核球,既可完整祛除病灶,減小創(chuàng)傷,也可縮短術后化療療程,提高臨床療效,改善預后,然而術后化療療程仍至少6月以上[3,26]。Laisaar T等[27]報道經胸腔鏡行肺葉切除術后的孤立性肺結核球患者43例,其中42例術后接受化療,療程40～672 d,平均185 d,隨訪3.2～16.1年,平均9年,無一例復發(fā)。本研究顯示125例患者2～12個月的不同化療療程的治愈率均為100%,隨訪2年,復發(fā)率均為0%。提示孤立性肺結核球患者胸腔鏡術后縮短化療療程療效與較長療程的療效相當,且未增加復發(fā)率。

肺結核化療方案由多種抗結核藥物組成,化療中患者常出現(xiàn)不同程度的藥物不良反應,發(fā)生率不盡相同。有文獻報道抗結核化療的藥物不良反應發(fā)生率為24.85%～65.06%不等,以胃腸道反應、肝膽系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)異常為常見的主要不良反應,老年患者發(fā)生率高,且無性別差異[20,28-29]。本研究顯示不同化療療程患者的藥物不良反應發(fā)生率為44.80%(25.00%～60.00%),不良反應的發(fā)生率、臨床表現(xiàn)及高發(fā)年齡段與上述報道基本一致,其中3個月及4個月療程患者的發(fā)生率最低,明顯低于總發(fā)生率,發(fā)生率隨療程的延長呈上升趨勢。說明孤立性肺結核球患者胸腔鏡術后縮短化療療程至3個月或4個月,藥物不良反應的發(fā)生率低,老年患者不良反應的發(fā)生應高度警惕。

肺結核抗結核化療療程較長,藥物不良反應較重,且發(fā)生率較高,嚴重影響用藥依從性。有學者報道耐多藥肺結核患者治療依從率為44.10%[8],而在住院患者中服藥依從率第1天僅為11.97%,經護理干預后第14天高達67.52%[30]。本研究顯示不同化療療程患者的服藥依從率為38.46%～83.33%,其中3個月療程的依從率最高,明顯高于總依從率62.40%,依從率隨療程的延長呈下降趨勢。提示孤立性肺結核球患者經胸腔鏡術干預后3個月療程的用藥依從性高。

本研究觀察結果顯示2個月、3個月及4個月療程患者的藥物不良反應發(fā)生率及依從率比較,差異均無統(tǒng)計學意義,可能與樣本量過小及其所占構成比低有關,且不良反應主要發(fā)生于化療初2個月,同時影響依從性。有文獻報道抗結核治療的藥物不良反應主要發(fā)生于化療初45 d以內[31]。最新有報道抗結核藥物性肝損傷多數發(fā)生在抗結核藥物使用后5 d至2個月,有特異質反應者可在5 d內發(fā)生[32]。此外,本研究所收集病例盡管術前已排除肺部其他部位結核及肺外結核,肺結核球被徹底切除,然而并未能排除患者身體其他部位的結核潛伏感染,而5～10%的結核潛伏感染者有可能會發(fā)生活動性結核病,因此術后仍需要抗結核治療。基于WHO最新更新指南[33],全球預防性治療結核潛伏感染的方案主要有6～9個月異煙肼、3～4個月利福平、3～4個月異煙肼聯(lián)合利福平及3個月異煙肼聯(lián)合利福噴丁方案,最短療程3個月,均可獲得同等療效[34]。2個月療程雖然最短,但不良反應發(fā)生率較總體高,且未能夠有效預防性治療結核潛伏感染。而3個月療程不僅不良反應發(fā)生率低,依從性高,且能有效預防性治療結核潛伏感染,因此可作為最佳療程。

孤立性肺結核球患者胸腔鏡術后能夠縮短化療療程的可能性因素為:①肺部病灶被完全清除:經胸腔鏡行肺葉或肺段切除術,完整、徹底地祛除病灶;②排除肺部其他部位病灶及肺外結核病灶:經查痰、支氣管鏡檢查及胸部CT等檢查,除外可能存在的肺部其他部位病灶及肺外結核;③排除合并HIV感染、糖尿病等免疫功能低下或障礙疾病及使用免疫抑制劑患者;④術后化療治療持留菌或潛伏感染:術后化療治療機體其他部位可能存在的結核桿菌持留或潛伏感染;⑤隨訪:療程結束后隨訪,早發(fā)現(xiàn)結核復發(fā)或再感染的可能。

綜上所述,孤立性肺結核球患者行胸腔鏡術后抗結核化療3個月為最佳療程,其療效與其他療程的相當,且藥物不良反應發(fā)生率低,用藥依從性高。化療常見的主要不良反應依次為胃腸道反應、肝損傷及泌尿系統(tǒng)異常,主要發(fā)生于老年患者,無明顯性別差異。本研究收集病例中失訪患者10例,失訪率較高(7.40%,10/135),失訪患者化療情況、療效、復發(fā)情況、藥物不良反應及用藥依從性等不清楚。此外,本研究收集病例數較少。因此,孤立性肺結核球患者胸腔鏡術后化療療程長短尚需臨床多中心、大樣本及高隨訪率的前瞻性研究進一步探討。

利益沖突:無

引用本文格式:賀仁忠,張建勇,劉梅,等.孤立性肺結核球患者胸腔鏡術后化療不同療程效果分析[J].中國人獸共患病學報,2019,35(9):881-886.DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2019.00.151