基于真實世界原理評價益腎清利泄濁方治療慢性腎臟病3期患者臨床療效的研究＊

陳繼紅，盛梅笑，許陵冬，高 坤，張 露，趙 靜，劉利華，孫 偉

（江蘇省中醫院/南京中醫藥大學附屬醫院 南京 210029）

慢性腎臟病（Chronic kidney disease，CKD）的發病率近年來逐步提高，全球范圍內的患病率大約在8%-16%之間，美國、澳大利亞等發達國家的發病率持續在11%左右[1]。我國2010 年的數據顯示，成人慢性腎臟病患病率已經達到了10.8%，患病人群達到1.2 億人，而慢性腎臟病的知曉率只有12.5%[2]。2017年，一項全國成人CKD患病率的meta分析中顯示，未標化的患病率已達13.39%[3]。CKD患者心血管事件的發生率和致死率是其危害的主要方面，2010年一項全球疾病負擔研究顯示，慢性腎臟病在全球死亡總人數的排名已經上升至第18位[4]。很多患者因為各種因素得不到腎臟替代治療，最終只能走向死亡[5]。影響CKD 的危險因素很多，比如大量蛋白尿、高血壓、高尿酸血癥等，Toda等[6]對連續5年進行健康檢查的1 388名受試者進行研究，通過對年齡、性別、體質量指數、血壓、血脂、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數、尿酸等危險因素進行分析，發現只有年齡和尿酸水平是CKD 發生的獨立危險因素，HR分別為1.03、1.06。

治療方面，血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑類ACEI/ARB和復方α-酮酸制劑（開同）是近年來較為公認的有延緩腎功能進展的藥物。ACEI/ARB 類藥物有降低蛋白尿、腎保護的作用，但也發現其有一些不可避免的副作用，除具有升高血鉀、升高血肌酐、引起干咳等為人熟知的副作用外，2010 年柳葉刀雜志發表的一篇meta 分析更是指出ARB 有潛在的升高腫瘤發病風險的副作用。復方α-酮酸制劑（開同）有增加蛋白質合成、減少蛋白尿排泄、減輕氮質血癥[7]、以及減少含氮廢物的產生[8]等作用，既往多項研究已經證實：復方α-酮酸制劑（開同）+低蛋白飲食（Low-protein diet,LPD）可有效延遲CKD患者進入透析時間[9]，然而昂貴的價格又限制了其使用。

CKD3 期是延緩腎功能進展的關鍵時機，這一階段對整個CKD 的預后和轉歸都具有非常大的臨床意義。前期江蘇省中醫院腎內科通過多中心、隨機、雙盲、雙模擬臨床觀察，結果顯示益腎清利泄濁中藥可以增加CKD3期患者的腎小球濾過率，延緩腎功能進展，其療效明顯優于安慰劑組。但該研究是隨機對照試驗（randomized controlled tiral，RCT）研究，也存在一些問題，比如入組患者的面較窄，觀察時間較短，證型不夠全面，研究所采用的中藥是已制備好的顆粒劑，成分固定，不能根據患者的實際情況進行加減調方等，這些問題導致RCT研究往往不能真實的反應中醫藥的療效。

與RCT 不同，真實世界研究（real world study，RWS）是指在真實臨床、社區或家庭環境下，獲取多種數據，從而評價某種治療措施對患者健康真實影響的研究[10]。國際上,盡管不同機構和組織對真實世界數據的確切定義存在差異,但實質均強調是在真實環境下采集的數據，數據的產生和收集過程與臨床實際診療保持較好統一[11]。

真實世界科研范式更適合中醫臨床研究，能夠保障中醫整體觀念、辨證論治特色治療的順利開展，是中醫臨床試驗研究的一種新方法。針對腎臟病早中期（CKD3期）的中醫藥干預治療，真實世界的研究不多，我們開展此項研究，真實地評價了中醫藥延緩CKD進展的療效，有著重要的臨床意義。

1 臨床資料

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準

參照《慢性腎臟病及透析的臨床實踐指南》（美國NKF-K/DOQI工作組原著；王海燕、王梅主譯）

慢性腎臟病的診斷：腎損害≥3 個月，有或無GFR降低。腎損害指腎臟的結構或功能異常，表現為下列之一：a 腎臟病理形態學異常；b 具備腎損害的指標，包括血、尿成分異常或腎臟影像學檢查異常。腎功能在CKD3期，即腎小球濾過率（GFR）在30-59 mL·min-1之間。

1.1.2 中醫診斷標準

①脾腎氣（陰）兩虛：主癥：倦怠乏力，氣短懶言，食少納呆，腰酸膝軟。次癥：脘腹脹滿，大便爛，口淡不渴，舌淡有齒痕或舌淡苔薄少津，脈沉細；②陽虛甚者：癥見畏寒肢冷，夜尿頻多，面色晄白；③兼陰虛證：癥見面部烘熱，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，口干，舌偏紅苔少。

①兼濕濁證：癥見惡心嘔吐，納呆腹脹，身重困倦，舌苔白膩；②兼濕熱證：癥見惡心嘔吐，身重困倦，食少納呆，口干口苦，脘腹脹滿，口中粘膩，舌苔黃膩；③兼血瘀證：癥見肌膚甲錯、皮下瘀斑、舌質暗。

1.2 納入標準和排除標準

1.2.1 納入標準

男女不限，所有符合慢性腎臟病3期的診斷標準，30 ml/min＜GFR＜60 ml/min，且排除急性腎功能衰竭者。

1.2.2 排除標準

妊娠及哺乳期患者；惡性腫瘤活動期、肝硬化失代償期、嚴重感染、消化道出血及精神障礙患者；已知對該研究中某種藥物過敏或無法耐受者。

1.3 一般資料

所有病例均來自2010年10月1日至2019年1月1日.在江蘇省中醫院就診的患者，數據來源于江蘇省中醫院腎內科臨床-科研-慢病管理數據平臺，共98例。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 基礎治療

（1）飲食營養

參照《慢性腎臟病蛋白營養治療共識》，入組后均對受試者開展健康教育及飲食營養咨詢，開具優質低蛋白飲食治療處方。

（2）控制血壓

參照JNC7、2005 年中國高血壓防治指南，常用的降壓措施包括低鹽飲食和藥物控制，藥物控制推薦首選ACEI 或ARB，其次為鈣離子拮抗劑，治療隨訪期間血壓建議控制在130/80 mmHg左右。

（3）控制血脂

對以總膽固醇或LDL-C 增高為主者首選他汀類調脂藥物如阿托伐他汀，對以甘油三酯高為主者首選貝特類藥物如非諾貝特。治療目標為總膽固醇＜5.72 mmol·L-1，LDL-C＜3.64 mmol·L-1，甘油三酯＜2.26 mmol·L-1，應用后仍不達標者，繼續使用直至研究結束，并詳細記錄。

2.1.2 中醫治療方案

采用治療CKD3期的中藥核心方劑--益腎清利泄濁方：生黃芪30 g，潞黨參15 g，制蒼術15 g，生白術15 g，老蘇梗12 g，虎杖15 g，炒當歸15 g，石韋15 g，河白草30 g，積雪草30 g，六月雪30 g，土茯苓30 g，赤白芍15 g，厚杜仲15 g，懷牛膝15 g，制軍6 g。臨床加減如下：陽虛甚者，癥見畏寒肢冷，夜尿頻多，面色晄白，加用淡干姜10 g、制附片10 g；陰虛明顯者，癥見面部烘熱，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，口干，舌紅苔少，去潞黨參，改用太子參15 g，加用制黃精15 g、女貞子15 g、旱蓮草15 g；濕濁證明顯者，癥見納呆腹脹，身重困倦，舌苔厚膩，加用晚蠶沙（包）20 g、干荷葉20 g、藿香15 g、佩蘭15 g；兼濕熱證者，癥見口干口苦，脘腹脹滿，口中粘膩，舌苔黃膩，加川黃連3 g、車前草15 g；血瘀證明顯者，癥見肌膚甲錯、皮下瘀斑、舌質暗，加鬼箭羽20 g、三棱15 g、莪術15 g；水腫較甚者，加玉米須30 g、豬苓15 g、車前子40 g。發生足趾等關節腫痛等痛風癥狀者，加威靈仙20 g、青風藤20 g、海風藤20 g、絡石藤20 g；外感者，加銀花、連翹各15 g；納差者，加炒麥芽15 g、神曲15 g；蛋白尿明顯者，加用白花蛇舌草30 g、蜀羊泉30 g；血尿明顯者，加大小薊（各）15 g、仙鶴草各30 g。

2.2 觀察指標和方法

治療前后的實驗室指標：血肌酐、eGFR，每3個月復查一次，觀察1年。

以6個月為1周期進行預后轉歸觀察，分別記錄各周期內患者好轉、穩定、惡化的患者例數。好轉：患者由CKD3期轉為CKD2期或1期；惡化：患者由CKD3期進展為4期或5期；穩定：患者穩定在CKD3期。

以CKD4期為終點事件，進行生存分析。

評價尿酸與腎功能的關系。

2.3 統計學方法

采用SPSS23.0 軟件進行統計學處理。單組內差異使用單樣本T檢驗，同一個訪視中，組間兩兩比較使用單因素方差分析的LSD法。采用雙變量分析研究尿酸高低與腎小球濾過率有無相關性，分析方法為雙變量分析中的Pearson法，以P≤0.05作為有統計學意義。

3 結果

3.1 一般情況

所有病例均來自2010.10.1-2019.1.1.在江蘇省中醫院就診的患者，共計98 例。其中，男性60 例，女性38例，平均年齡為59.41±15.02歲，患者的一般情況如下（表1）。

表1 患者初診時一般情況及實驗室檢查結果(=S)

表1 患者初診時一般情況及實驗室檢查結果(=S)

注Scr：血肌酐；eGFR：估算的腎小球濾過率；BUN 血清尿素氮；UA：血尿酸；TP：血清總蛋白；K：血鉀；Ca：血鈣；P：血磷；AST：谷草轉氨酶；ALT：谷丙轉氨酶；TC：膽固醇；TG：甘油三酯；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白

3.2 原發病分布情況

在98 例CKD3 期患者中,原發病為慢性腎炎的患者有80 例，占總人數的81%；其次為高血壓腎病，有11 例，占總人數的11%；糖尿病腎病有5 例，占總人數的5%。痛風腎病有2例，占總人數的2%（表2）。

表2 原發病分布情況

3.3 患者血肌酐、腎小球濾過率、血尿酸變化情況

患者治療3、6、9、12 個月后的血肌酐與治療前相比，均未上升，差異無統計學意義（P＞0.05）；患者治療3、6、9、12個月后的eGFR與治療前相比，均明顯上升，差異有統計學意義（P＜0.05）；患者治療6，9，12 個月后的血尿酸水平與治療前相比，均明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 治療前后腎功能情況(=S)

表3 治療前后腎功能情況(=S)

注：與治療前比較，▲P＜0.05

表4 患者隨訪過程中病情的轉歸情況

表5 尿酸分組eGFR的情況(=S)

表5 尿酸分組eGFR的情況(=S)

注：與B組比較，▲P＜0.05

3.4 患者隨訪過程中病情的轉歸情況

98例CKD3期患者通過腎內科臨床-科研-慢病管理數據平臺，以6個月為1周期，進行腎功能轉歸情況考察。有97例患者進入第2周期（完成6個月隨訪），96例進入第3周期（完成12個月隨訪）。每個周期中，將腎功能穩定在CKD3 期者，定為B 組；將腎功能好轉，eGFR由3期轉為2期或1期者，定為A組；將腎功能惡化，eGFR由3期進展至4期或5期者定為C組（表4）。

3.5 以尿酸為分層，比較腎小球濾過率情況

將尿酸指標正常的患者（男性200-420、女性140-340）定位A 組，將尿酸指標大于正常值的患者（男性：尿酸＞420，女性：尿酸＞340）定位B 組。每3 個月為1訪視點，共隨訪4次。治療3個月、6個月、9個月，A組eGFR 明顯高于B 組，組間比較均有統計學意義（P＜0.05）（表5）。

3.6 尿酸與腎小球濾過率相關性分析

將各個訪視點中尿酸指標為橫坐標，腎小球濾過率指標為縱坐標，作散點圖，分析兩者之間的相關性，每3個月觀察1次，共觀察4次。第3個月訪視時，尿酸與腎小球濾過率P值為0.034，第9 個月時，P值為0.000，第12 個月時，P值為0.001，可見尿酸與腎小球濾過率存在顯著相關性，尿酸水平越高，腎小球濾過率越低（圖1）。

3.7 生存分析

以CKD4 期為終點事件，以6 個月為1 周期，進行患者的生存分析，橫坐標表示的是隨訪時間（單位：天），縱坐標表示的是生存率情況（圖2），從圖中可以看出，在1 年的時間內，腎小球濾過率下降的趨勢很小，也就說明通過長期中藥治療，腎功能可長期保持穩定。

4 討論

CKD3 期處于慢性腎臟病的早中期，此階段的診治對病情后期的發展和預后有重要作用。越來越多的研究表明，中藥可以改善蛋白尿、調控足細胞凋亡及改善腎小球硬化[12-13]。中醫腎病學大師鄒云翔教授特別強調慢性腎臟病要注重“保腎氣”，提出治腎用藥原則為：維護正氣、治病求本；注意和絡，運行血氣；勿用攻伐，平藥為上[14]。國醫大師鄒燕勤教授對這一理論進行了拓展，認為腎臟病的根本在于“腎氣不足”[15]，在此基礎上，有水濕、濕熱、瘀血等外邪表現，提出了“補腎固體、固腎為本、顧護胃氣”的治腎之法。孫偉教授對兩位大師的理論進行了繼承和創新，將慢性腎臟病的病機高度概括為“腎虛濕（熱）瘀（濁）”，腎虛以脾腎氣虛為主，濕為濕熱之邪，瘀為瘀血，濁為濁毒。腎虛乃發病之根，濕熱為進展之基，瘀血、濁毒為疾病之果[16]。由此創立了“益腎清利，和絡泄濁”法為慢性腎臟病的基本治療大法。益腎即補益脾腎，修復損傷的腎單位；清利即清利濕熱，抑制炎癥反應；和絡即活血通絡，改善微循環，防治腎纖維化；泄濁即排泄濁毒，促進毒素從體內排出，改善臨床癥狀。

圖1 尿酸與腎小球濾過率相關性分析

圖2 患者不同時間段生存分析圖

中藥組方選用的核心方是生黃芪、潞黨參、制蒼術、炒白術、老蘇梗、虎杖、炒當歸、石韋、河白草、積雪草、六月雪、土茯苓、赤白芍、厚杜仲、懷牛膝、制軍等藥，在此基礎上，隨證加減。其中，黃芪、黨參、蒼白術、蘇梗健脾益氣，補后天助先天；懷牛膝，杜仲補腎強腰，味厚質潤，溫而不燥；赤白勺、當歸養血活血，補而不滯；積雪草、虎杖、石韋、河白草清熱利濕解毒，活血化瘀通絡。土茯苓、六月雪、制軍泄濁排毒，推陳致新。諸藥相合，共奏“益腎清利、和絡泄濁”之功。

臨床上，以此為核心方使用，患者隨訪觀察1 年，其血肌酐穩定，eGFR 較治療前顯著上升，患者服藥1年與服藥6 個月時的腎小球濾過率相比，腎功能惡化患者無明顯增加，好轉和穩定的患者占主導地位。以CKD4期為終點事件，進行患者的生存分析可以發現，隨著治療時間增長，發展至CKD4 期的時間間隔越來越長，這也說明長期的中藥治療可以穩定和延緩患者腎功能的進展。

近年來，高尿酸血癥對腎功能的影響越來越被重視。國內關于北京市成年人群慢性腎臟病流行病學調查表明[17]，高尿酸血癥為CKD 的最強危險因素。在健康人和腎功能受損的受試者，尿酸本身也可以促進CKD的發展,當機體出現尿酸排泄障礙時，尿酸會類似于痛風性關節炎一樣形成尿酸鹽結晶沉積在集合管，引起腎小管上皮細胞損傷、內皮功能障礙、腎素血管緊張素系統激活、氧化應激等病理改變，最終導致腎小管間質纖維化和腎小球硬化[18]，而降低血尿酸水平能延緩腎臟疾病的進展[19]。本研究亦發現：治療3、6、9 個月，尿酸異常組的患者腎小球濾過率顯著低于尿酸正常組的患者，且尿酸水平的越高，腎小球濾過率越低，兩者存在顯著相關性，與文獻報道相吻合。因此，對于腎功能異常伴高尿酸血癥患者來說，臨床上應積極地將尿酸控制在一個合適的水平。

本次研究結果顯示，益腎清利泄濁方可以在一定程度上穩定CKD3 期患者的腎功能，值得臨床應用推廣。但本次研究也存在以下不足：患者的原發病及合并用藥登記資料不完善，大量患者未留取24小時尿蛋白定量，無法評估中藥對蛋白尿的影響，上述情況在今后的研究中均應加以完善。