在慢性腎病管理平臺架構下探討“益腎清利泄濁方”治療慢性腎臟病5期的療效及安全性＊

張 露，高 坤，陳繼紅，趙 靜，劉利華，劉 瓊，嚴 謹，孫 偉

（南京中醫藥大學附屬醫院江蘇省中醫院腎內科 南京 210029）

慢性腎臟病（Chronic Kidney Disease，CKD）已成為全球突出的公共衛生問題。據文獻報道我國成年CKD的患病率為10.8%，據此估算我國現有CKD患者將達到1.2億例[1]。根據發達國家的統計，CKD患者中約有2%患者會進入CKD5 期，即終末期腎病階段[2,3]。CKD5期患者心腦血管疾病、感染、電解質紊亂等并發癥發生率高，生活質量差，死亡率居高不下,需要通過透析或腎移植治療來維持生命；按照每例CKD5 期患者透析治療年花費10萬元人民幣計算，我國每年將為這些患者的透析支付2 400億元人民幣，給患者家庭和社會帶來沉重的負擔[4]。因此，尋找有效的治療辦法，保護CKD5 期非透析患者的殘余腎功能，延緩其進入腎臟替代治療時間，減少并發癥，提高生活質量，一直都是腎臟病學術界的研究熱點，然而目前尚缺乏有效干預手段。CKD 屬于中醫學癃閉、水腫、腎勞、關格、等病證范疇。CKD病機為“本虛標實”，腎虛為本，濕、熱、瘀、痰飲和濁毒等為標。針對“腎虛濕（熱）瘀”的病機，江蘇省中醫院腎病學科帶頭人孫偉教授提出了“益腎清利，和絡泄濁”是治療CKD患者的大法[5]。我們既往的研究提示該法能夠有效延緩CKD2-3期患者的進展，但在CKD5 期非透析患者中的治療價值仍需進一步探討[6-8]。本研究擬通過江蘇省中醫院腎內科臨床-科研-慢病管理數據平臺內提取真實世界數據，探討益腎清利泄濁方在CKD5期非透析患者一體化治療中的重要價值，為CKD5期非透析患者的治療提供新策略。

1 資料與方法

1.1 診斷標準及中醫辨證分型標準

診斷標準及分級參照2012年KDIGO（改善全球腎臟病預后組織）慢性腎病評估與管理臨床實踐指南[9]，符合CKD診斷標準，且符合CKD5期分期標準，即估算腎小球濾過率（Estimated Glomerular Filtration rate，eGFR）（15 mL·min-1）。

1.2 納入及排除標準

納入標準：符合CKD5期診斷標準；臨床資料完整可靠；年齡18-80 歲，性別不限，配合研究并簽署之情同意書。排除標準：急性腎損傷；已進行腎臟替代治療者；依從性差不能規律隨訪者；使用激素及免疫抑制劑；妊娠、準備妊娠或哺乳期婦女；合并惡性腫瘤者。

1.3 一般資料

本研究經江蘇省中醫院倫理委員會批準。2010年10月1日-2019年1月31日在江蘇省中醫院腎內科臨床-科研-慢病管理數據平臺內的有隨訪記錄的CKD5 期患者共203 例，其中隨訪超過6 個月患者共126例（62%）納入數據分析。

1.3.1 患者的人口學特征和基線數據

在126例患者中，男性76名，女性50名，男女比例為1.52 平均年齡為59.1 歲，平均BMI 22.9（kg/m2）；入組患者的平均eGFR 10.7 mL/min/（1.73 m2）；基線血壓控制良好，平均收縮壓136.4 mmHg,平均舒張壓82.6 mmHg；存在輕度貧血，平均血紅蛋白96.9 g·L-1；血糖水平控制良好，平均糖化血紅蛋白水平為5.4%；營養狀況良好平均血白蛋白水平為96.9 g·L-1；無明顯鈣磷代謝代謝紊亂，平均血鈣水平為2.2 mmol·L-1,平均血磷水平為1.5 mmol·L-1（表1）。

1.3.2 原發病因分析

在126 例CKD5 期患者中：有9 例原發病未填寫，剩余117 例患者原發病分布情況中排名前3 位的原發病為高血壓病的患者有47 例，占總人數的54.02%；其次為糖尿病腎病23 例，占25.28%；原發性腎小球病的患者有26例，占總人數的29.9%（表2）。

表1 人口學特征及基線數據

表2 CKD患者原發病因分布情況

1.3.3 中醫證型分布情況

在126 例CKD5 期患者中：有1 例中醫證型未填寫，剩余125例中，脾腎氣虛證患者為117例，占總人數93.60%；血瘀證患者為100 例，占總人數80.00%；濕濁證患者為77例，占總人數61.60%（表3）。

1.4 治療方法

基礎治療采用CKD一體化治療方案：優質低蛋白飲食配合復方α-酮酸、控制血壓、血糖，糾正貧血、糾正酸堿平穩失調及水電解質紊亂，配合其他中成藥治療（保腎片、甲花片等）。在126例患者中有34例合并用藥情況未填寫，余92 例合并用藥情況如表4 所示。中藥治療給予益腎清利活血方，方藥組成：生黃芪30 g，潞黨參15 g，炒白術15 g，蘇梗12 g，炒當歸15 g，川芎15 g，石韋20 g，虎杖20 g，積雪草30 g，六月雪30 g，土茯苓30 g，澤蘭15 g，澤瀉15 g，厚杜仲20 g，桑寄生15 g，懷牛膝15 g，川斷15 g，制大黃6 g，隨證加減。臨床加減如下：陽虛甚者，癥見畏寒肢冷，夜尿頻多，面色晄白，加用淡干姜10 g、制附片10 g；陰虛明顯者，癥見面部烘熱，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，口干，舌紅苔少，去潞黨參，改用太子參15 g，加用制黃精15 g、女貞子15 g、旱蓮草15 g；濕濁證明顯者，癥見納呆腹脹，身重困倦，舌苔厚膩，加用晚蠶沙（包）20 g、干荷葉20 g、藿香15 g、佩蘭15 g；兼濕熱證者，癥見口干口苦，脘腹脹滿，口中粘膩，舌苔黃膩，加川黃連3 g、車前草15 g；血瘀證明顯者，癥見肌膚甲錯、皮下瘀斑、舌質暗，加鬼箭羽20 g、三棱15 g、莪術15 g；水腫較甚者，加玉米須30 g、豬苓15 g、車前子40 g。發生足趾等關節腫痛等痛風癥狀者，加威靈仙20 g、青風藤20 g、海風藤20 g、絡石藤20 g；外感者，加銀花、連翹各15 g；納差者，加炒麥芽15 g、神曲15 g；蛋白尿明顯者，加用白花蛇舌草30 g、蜀羊泉30 g；血尿明顯者，加大小薊（各）15 g、仙鶴草各30 g。湯藥由患者按照江蘇省中醫院統一煎藥標準自行煎制，200 毫升/次，每日2次。

表3 中醫證型分布情況

表4 合并用藥情況

1.5 觀察指標

每1 個月檢測SCr、BUN、eGFR、HGB、ALB、Ca、P變化，共隨訪6 個月。Hb 檢測方法：清晨空腹抽取肘靜脈血3 mL，XN-10[B3]型全自動血液分析儀（生產商：SYSMEX）檢測；SCr、BUN和ALB檢測方法：清晨空腹抽取肘靜脈血3 mL，分離血清，全自動生化分析儀（美國Beckman公司，型號：ACL5800）檢測各生化指標。采用CKD-EPI 公式計算eGFR，即：eGFR=a ×（Scr/b）c ×（0.993）年齡。a：根據性別、人種分別采用如下數值，黑人女性=166，男性=163；白人及其他人種女性=144，男性=141；b：女性=0.7，男性=0.9；c：女性SCr ≤0.7 mg·dL-1=-0.329，Scr＞0.7 mg·dL-1=-1.209；男性SCr ≤0.7 mg·dL-1=-0.411，SCr＞0.7 mg·dL-1=-1.209。

1.6 統計學方法

采用SPSS23.0進行統計分析，對服從正態分布數據`x±s表示，兩組治療前后比較采用配對資料t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果分析

在6 個月隨訪期內，比較治療前后殘余腎功能（Scr、BUN、eGFR）、收縮壓、舒張壓、HGB、ALB、Ca、P變化情況以及血常規、肝功能等安全性指標，具體數據分析如下：

2.1 主要指標

在6 個月觀察期內該組患者病情穩定，腎功能顯著改善，未出現腎功能惡化需要腎臟替代治療者，也無因心血管并發癥等需要住院治療患者。分別對BUN、Scr和eGFR等腎功能指標進行分析，在6個月觀察期末BUN為23.0 mmol·L-1,與基線數據（21.4 mmol·L-1）比較無顯著變化（P=0.328）；Scr 在隨訪期第1 月（414.7 umol·L-1）、第2 月（405.9 umol·L-1）、第3 月（410.8 umol·L-1）與較基線（478.1 umol·L-1）顯著下降（P＜0.05），在6個月觀察期末（452.7 umol·L-1）與基線比較無顯著性差異（P=0.636）。eGFR 在觀察期第1月（13.2 mL/min/1.73 m2）、第2 月（15.0 mL/min/（1.73 m2）以及第6個月（17.2 mL/min/m2）與基線數據（10.7 mL/min/1.73 m2）比較有顯著性差異（P＜0.05）(表5，圖1)。

表5 腎功能相關指標變化情況（*P＜0.05）

圖1 腎功能變化情況（A）BUN，（B）Scr，（C）eGFR，*P＜0.05

2.2 24小時尿蛋白

在6 個月的觀察期末24 小時尿蛋白定量為1.7 g與基線數據（2.1 g）比較無顯著性變化（P＞0.05）（圖2）。

圖2 24小時尿蛋白定量變化情況

2.3 血紅蛋白

在6 個月的觀察期末Hb 為96.6 g·L-1與基線數據（97.0 g·L-1）比較無顯著性變化（P＞0.05）（圖3）。

圖3 血紅蛋白變化情況

2.4 血清白蛋白變化情況

在6個月觀察期末，血清白蛋白為40.3 g·L-1，與基線數據（37.9 g·L-1）比較無顯著性變化（P＞0.05）（圖4）。

圖4 白蛋白變化情況

2.5 血清鈣變化情況

在6 個月的觀察期內，血清鈣無顯著性變化（P＞0.05）（圖5）。

2.6 血清磷變化情況

在6個月的觀察期末血清磷值為1.6 mmol·L-1，與基線數據（1.5 mmol·L-1）相比無顯著性變化（P＞0.05）（圖6）。

2.7 血壓變化

在6個月的觀察期末，平均收縮壓為134.6 mmHg，平均舒張壓為81.4 mmHg與基線數據比較均無顯著性變化（P＞0.05）（圖7）。

2.8 安全性評價

CKD5期的患者不良事件（包括白細胞計數異常、血小板異常、中性粒細胞比率異常，AST 異常，ALT 異常，血鉀升高）進行發生率統計，在隨訪期內無嚴重不良反應，15 人次發生高血鉀，經內科處理均能得到控制。結果如表6所示：

3 討論

圖5 血清鈣變化情況

圖6 血清磷變化情況

圖7 血壓變化情況

各種原因導致的CKD 隨著病情的進展都不可避免進入CKD5期，需行腎臟替代治療，給社會及家庭帶來沉重的負擔[3]。對于CKD5 期患者開始行維持性血液透析的時機存在較多爭議。近來，越來越多的證據證明早期透析并不能降低死亡率。一項來自新加坡的研究提示早期透析（eGFR＞10 mL/min/(1.73 m2）比較晚進入透析組（eGFR＜5 mL/min/(1.73 m2）有更高的死亡率[10]。因此保護CKD5期患者的殘余腎功能，延緩其進入腎臟替代治療的時間具有十分重要的意義。CKD5期非透析患者各系統癥狀較為突出，且并發癥多，死亡率高，治療較為棘手。目前主要的治療手段包括[11]：低蛋白飲食聯合復方α酮酸為核心的營養治療，控制血壓，糾正糖脂代謝紊亂，維持水電解質酸堿平衡，糾正貧血，糾正礦物質與骨代謝紊亂以及必要的心理干預等。然而許多研究已經提示上述一體化治療的獲益并不明顯，eGFR仍以每年3-5 mL·min-1的速度下降[12]。

表6 CKD5期的患者不良事件

中醫學認為慢性腎臟病氣虛證為本，瘀血、濁毒、濕熱證為標，涉及腎肝、脾胃、肺、膀胱、三焦等臟腑[13]。孫偉教授以“腎虛濕熱瘀毒”立說認為脾腎虧虛是腎臟病根本，濕熱瘀毒潴留是中醫病機的基本環節，治療上提倡益腎健脾同時配合清利活血、泄濁解毒之法，共奏扶正祛邪之功，在臨床中西醫結合治療CKD過程中積累了一定的經驗[14,15]。該方黃芪、黨參、白術、蘇梗健脾益氣，顧護后天之本；川芎、當歸活血養血，補而不滯；積雪草、虎杖、石韋清利濕熱，活血化瘀；懷牛膝，杜仲、桑寄生、川斷補益腎氣，溫而不燥。土茯苓、六月雪、制大黃、澤蘭、澤瀉利水泄濁，推陳致新。諸藥相合，共奏“益腎清利、和絡泄濁”之功。近來我們開展了多項評價“益腎清利合絡泄濁”法干預慢性腎臟病的臨床研究，研究該方提示能夠有效延緩CKD2-3 期患者的進展[6-8]，但在CKD5期中的治療價值仍需進一步探討。

評價中醫藥在CKD5期中的治療價值的臨床研究較少。最近的陳亞州等通過一項回顧性的臨床研究發現，“益腎健脾祛瘀泄濁法”能夠在一年觀察期內顯著改善腎臟功能，延緩CKD 進展，并且在一定程度改善患者營養狀況，提高了患者生活質量[16]。本研究通過提取本中心慢性腎臟病管理平臺上CKD5期患者的數據，該組患者基線eGFR 為10.7 mL/min/(1.73 m2)，主要原發病為高血壓腎病，糖尿病腎病和原發性腎小球疾病，平均24 h 尿蛋白定量達1.7 g，有較高的疾病進展風險，經中西醫結合干預在6個月的隨訪期內，該組患者無進入腎臟替代治療者，也無心腦血管并發癥發生。觀察期末與基線比較eGFR 顯著改善，甚至部分患者由CKD5期又逆轉為CKD4期。因此，筆者認為益腎清利活血方配合基礎治療能夠有效保護殘余腎功能，顯著延緩CKD5期的進展，延遲CKD進入腎臟替代的時間。在次要指標方面，24 h 尿蛋白定量，收縮壓，舒張壓，血紅蛋白，血清白蛋白，血鈣，血磷等指標在觀察期內無顯著變化，并未出現嚴重的腎性貧血，營養不良，嚴重的礦物質與骨代謝紊亂。在安全性方面，觀察期內未出現嚴重不良事件，其中有15人次出現輕度高鉀血癥，經內科降鉀處理均恢復正常。

但是，本病例資料來自真實世界的病例隨訪系統，患者依從性較差，病例脫落比例較大，可能存在患者選擇偏倚；該研究的數據均來源于我院慢性腎病管理系統，設計為自身的前后對照，缺少外部單純西醫治療組對照；規律隨訪時間較短，6個月觀察期內未觀察到腎臟替代治療，死亡，心血管并發癥等終點事件。因此，該研究可能存在一些混雜偏倚因素影響了結論的可靠性。但是，益腎清利活血方在CKD5 期非透析患者治療有效保護殘余腎功能，延緩進入透析時間，在該研究中展現了良好應用前景。未來需要有大規模、多中心的隨機對照臨床研究進一步證實益腎清利活血方在CKD5期非透析患者中的治療價值。