慢性腎臟病腎虛濕瘀病機科學內涵及益腎清利活血法的作用機理＊

李 蔚，高 坤，趙 靜，夏 平，周 瑤，陳繼紅，涂 玥，劉 紅，劉不悔，孫 偉＊＊

（1.江蘇省中醫院（南京中醫藥大學附屬醫院）腎內科 南京 210029；2.徐州醫科大學病理生理學教研室 徐州 221000；3.南京中醫藥大學針灸推拿學院養生康復學院 南京 210046；4.南京中醫藥大學全科醫學教研室 南京 210046；5.武漢市第一醫院腎內科 武漢 430022）

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是臨床常見病，在現今老齡化社會發病率逐年升高。慢性腎臟病可最終導致腎功能衰竭而危及生命[1]。因此CKD作為主要的公共衛生問題受到越來越多的關注。2012 年柳葉刀雜志上發表的中國CKD 流行病學研究指出我國CKD的總體發病率已達10.8%[2]。

祖國醫學自古以來對于“水腫”“癃閉”等病的治療，都曾有許多文獻記載。中醫醫家及中西醫結合專家經過多年的實踐，對本病的中醫病機歸納總結，形成了一些共識。目前普遍認為慢性腎臟病是在正氣虧虛的基礎上，出現水液代謝紊亂，病程中出現濕熱、瘀血等病理產物蓄積。近年來，中醫科研人員試圖用分子生物學技術解釋中藥治療的有效性，發表了一系列基礎和臨床實驗研究的文章，獲得了一些突破。

慢性腎臟病“腎虛濕瘀”的病因病機起源于孟河。孟河傳人、現代著名腎臟病專家鄒云翔教授認為慢性腎臟病常見正虛瘀阻之象。在此基礎之上，國醫大師鄒燕勤教授確立了“腎氣不足”的論點[3]，并指出有濕熱、瘀血等外邪表現，在確定本虛證的基礎上，總結出了臨床最常見的兩類“標實”證。上世紀90年代開始，在前輩經驗基礎上，孫偉教授提出“腎虛濕瘀”的慢性腎臟病發病機理和“益腎清利活血”的基本原則。孫偉教授團隊認為，慢性腎臟病腎虛為本、濕熱和瘀血是本病重要的標實證，并且圍繞這樣的理論，我們開展了一系列的理論和臨床研究。為了進一步探討“腎虛濕瘀”病機的科學性，筆者查閱文獻，現作如下探討。

1 腎虛濕瘀是慢性腎臟病的基本病機

1.1 腎虛與免疫功能低下的相關性研究

中醫腎臟病學界認為慢性腎臟疾病的發生與腎氣損傷有關。為了明確機體免疫功能與正氣之間的關系，劉正才等[4]對肺、脾、腎三臟與免疫功能的關系進行了研究，發現在當患者出現腎虛癥狀時，免疫功能損害最嚴重。這說明機體免疫功能失調與腎氣虛有較大相關性。溫振英等[5]對兒童腎炎患者的免疫指標和中醫辨證相關性進行了研究，發現多數腎虛證患兒出現了外周免疫球蛋白IgG下降。另外，王君等[6]對成人慢性腎炎腎病型患者的免疫指標進行了觀察，發現病人的血清IgG 的含量均值低于健康對照組。作者推測，多種原發性腎炎發病與外周免疫異常存在相關性。中醫學認為“邪之所湊，其氣必虛”，這與現代醫學認為的腎臟疾病和免疫異常密切相關有異曲同工之妙。筆者認為，腎氣虧虛可以從兩方面理解，多種腎炎發病常伴隨血中補體水平降低，說明腎病患者常有免疫球蛋白的下降或異常，此為其一。其二，腎病患者營養狀況不佳，疾病過程中常出現低蛋白血癥、貧血等癥狀，極易感受各種“外邪”。因此，我們認為腎虛內傷是其發病關鍵。我們科的前輩醫生，國醫大師鄒燕勤教授就特別重視腎氣為本的觀點，隨后孫偉教授團隊繼承了“保腎氣”的學術思想，均強調利用中醫治法“保正氣，調免疫”。

1.2 炎癥反應與濕熱的相關性研究

近來，越來越多的證據顯示濕熱與腎臟病關系密切。陳香美等[7]進行的多中心、大樣本IgA腎病患者中醫癥候調查顯示，在1016例患者中，濕熱（31.6%）是標證中最常出現的癥候，這在另一項IgA 腎病的研究中得到佐證[8]。王劍飛等[9]用因子分析研究了200例腎小球腎炎的中醫癥候，發現在慢性腎小球腎炎中，濕熱同樣是重要的病機。事實上，在腎衰和糖尿病腎病的中醫癥候研究中，也得到相同的結論。以上結果充分證明濕熱與慢性腎臟病相關，是多種腎臟病中常見的中醫標證。

腎小球疾病典型的臨床表現是蛋白尿，研究表明蛋白尿是導致腎功能持續進展的獨立危險因素。古人無法認識到蛋白尿這樣的微觀物質，但是在臨床辨證過程中，逐漸有醫生發現很多腎小球疾病患者存在濕熱證的典型表現如舌紅少苔，口渴等等。更加有趣的是如果在湯藥中用清熱利濕中藥，不僅能減輕濕熱表現，還能減少尿蛋白。由此有學者認為炎癥狀態以及蛋白尿可能和濕熱證相關。在對267例腎病綜合征病人進行了中醫證型的歸類分析，上海第三人民醫院團隊發現中醫辨證屬于濕熱型者以及多有感染病灶。另外一類患者是糖皮質激素療效較差，或是激素治療后出現小便短赤，心煩口渴，舌紅，苔薄黃膩，脈滑數或弦滑數等中醫“熱像”的患者。這兩種類型的患者如果采用激素加清熱利濕中藥治療，尿蛋白治愈率可以從原來的30%提高到83%[10]。另外，我們團隊既往的研究顯示濕熱證在腎病綜合征中的比例高達85.3%[11]，提示蛋白尿與濕熱密切相關。研究證實腎炎濕熱證患者蛋白尿較非濕熱組確實顯著升高[12]。我們進一步研究[13]發現血清可溶性細胞黏附因子-1（sICAM－1）可能是一個關鍵的指標。接著我們運用白蛋白干預腎小管上皮細胞，模擬腎炎蛋白尿狀態下腎小管上皮細胞狀況，發現NLRP3炎癥小體活化，而運用清利藥物可降低炎癥體水平，改善腎臟細胞損傷（投稿中）。因此，有理由相信，濕熱蘊腎與免疫炎癥反應的激活密切相關。

1.3 瘀血病機與微循環障礙的相關性研究

1976 年，Cochrane 教授最早提出凝血機制密切參與到腎小球腎炎發病過程中，他提出免疫復合物導致血小板聚集以及纖維蛋白沉積，而纖維蛋白可被纖溶酶降解。所以通過測定腎小球腎炎患者血清和尿中纖維蛋白降解產物的濃度，可以觀察腎小球凝血情況[14]。腎小球實際是一團毛細血管球，腎小管由于高能量需求，血供也非常豐富。如果腎臟內部發生凝血激活，很容易出現腎血流量減少，腎小球濾過率快速下降，而脆弱的腎小管也會因為缺血造成上皮細胞壞死脫落等急性損傷。我科對于“瘀血致病”理論有著深刻的體會。我院鄒云翔教授在1955 年就提出了慢性腎臟病病程中“瘀血”參與其中。研究證實，慢性腎炎病人無論是否中醫辨證為血瘀證，均存在甲周微循環障礙，作者提出“血瘀證”可能是微循環障礙的外部表現[15]。另有研究證明[16]瘀血狀態可能由自身免疫性疾病、局部外炎癥、免疫激活以及能量代謝異常等多種原因誘發。陳香梅院士團隊2014 年就CKD 患者于正常人群凝血指標的差異進行研究，入組97 例CKD 患者，研究發現凝血指標因子VIII 以及相關指標vWF 與腎小球濾過率呈負相關，闡釋了CKD患者高凝狀態的可能機制[17]。因此，我們認為腎小球毛細血管內皮損傷、血小板激活，纖維蛋白沉積壓迫毛細血管，造成微循環障礙可能是腎臟“血瘀證”的微觀表現。

圖1 腎虛濕瘀病機與益腎清利活血法對應關系

2 益腎清利活血的科學性探討及其拆方研究

綜上，我們認為慢性腎臟病基本病機可概括為腎虛濕瘀，本虛證主要為“腎虛”。疾病進展過程中，“濕熱”是重要的進展因素，表現為蛋白尿、感染等，疾病日久進而展現以腎纖維化、腎缺血為主要表現的“瘀血”標實證。針對這個病機，我們制訂了以“益腎清利活血”的治療原則，并在臨床治療中取得肯定療效。

中藥復方治療，配伍應用是中醫臨床治療的靈魂。但是，中藥復方藥物成分復雜，難以形成統一處方，缺乏標準化生產流程等現實因素制約著進一步深入研究。拆方研究就是把復方中的中藥逐步減去，再觀察療效的一種方法，可以一定程度上減輕研究的難度。進行中藥復方拆方研究，為尋找復方中的有效化合物提供有效途徑[17]。近年來，我們查閱了相關文獻，并就益腎清利活血方進行拆方研究。我們就方中代表藥物黃芪、黃蜀葵花、大黃又進行了一系列的機制研究，逐步分離到有效單體，進行分子生物學層面的實驗，獲得了一些經驗，現總結如下。

2.1 益腎君藥-黃芪

在益腎清利活血法中，孫偉教授補腎善用黃芪補氣益腎[18]。現代藥理研究發現，黃芪中的主要成分有黃芪多糖、黃芪甲苷、黃酮、生物堿。臨床試驗及動物實驗發現黃芪口服后在體內和體外均有顯著的免疫調節作用[22]。

IgA 腎病是亞洲人群最為常見的腎小球疾病，占所有腎小球疾病的50%左右[19]。據文獻報導，IgA腎病的發病與IgA免疫球蛋白的異常糖基化相關[20]。Ji[21]等分離IgA 患者B 淋巴細胞（體外實驗）后發現，并用黃芪注射液體外干預，可逆轉IgA1 分子O-糖基化異常。這個實驗提示黃芪注射液可能是通過調控糖基化異常來治療IgA 腎病。沈世忠等進一步研究了黃芪調控B 淋巴細胞的分子機制[22]。綜上，黃芪有可能是通過調節體液免疫達到治療IgA腎病。

另外，通過文獻檢索，我們發現不同模型的動物實驗均證實黃芪具有調節細胞免疫的作用。Chen[23]等研究發現，有效單體成分黃芪多糖可以作用于T 淋巴細胞。值得關注的是，黃芪多糖可以使Th1 和Th2 兩種亞群回到正常基線水平，那么黃芪作用于T 細胞效應的的什么環節實現免疫調節作用？另有研究說明，黃芪多糖可以調節Th1/Th2平衡，增強機體免疫[24]。近年來，腸道菌群研究成為分子生物學領域的熱點。腸道是人體內重要的免疫器官，而腸黏膜淋巴組織含有大量分泌型IgA，在腸黏膜受到抗原刺激時就會激活黏膜免疫應答。研究發現[25]黃芪多糖可能是通過調控脾臟和腸道的TLR4 途徑，增強機體腸黏膜免疫功能。據報道，口服黃芪多糖可以通過增加雞腸黏膜分泌型IgA的分泌，增強腸道的免疫應答[26]。那么腎病患者口服中藥黃芪后被腸粘膜吸收，是否有助于平衡機體免疫？值得進一步研究。在基礎研究方面，我們團隊研究發現黃芪附子湯可以改善模型鼠陽虛證指標以及尿β2-MG、尿NAG 酶排泄，改善腎小管EMT[27]。以上研究說明，黃芪多糖可能通過調節外周血T 細胞免疫或者是腸黏膜免疫干預人體免疫機能。

黃芪是中醫腎病專家公認的補腎要藥，而黃芪“益腎”的作用可能體現在對于機體免疫的調節。如果說正氣虧虛與免疫功能低下呈強相關性，那么，黃芪的“益氣固表”及“益腎”功能是否可以在人體臨床試驗中得到證實？關于黃芪類藥物的臨床試驗是我們進一步努力的方向。

2.2 清利要藥-黃蜀葵花

黃蜀葵花（Abelmoschus manihot）是腎臟病常用的清利藥之一。近年來，黃蜀葵花在各種慢性腎臟病的治療中應用廣泛且療效顯著，尤其是尿蛋白明顯的濕熱證。我科使用該藥多年，并開發出院內制劑甲花片，療效顯著，具有明顯的抗炎作用。

由于黃葵制劑的臨床療效確切。近年來圍繞黃葵制劑發表了許多有趣的研究。基礎研究方面，我們研究團隊先后發表了幾篇圍繞黃蜀葵花治療腎炎蛋白尿機制的研究。首先，我們發現黃葵膠囊通過調控P38/AKT 信號通路減輕大鼠糖尿病腎病腎小球纖維化[28]。而黃葵治療蛋白尿的作用不僅限于此。2019 年我們團隊再次發現黃蜀葵花提取物通過調節細胞外調節蛋白激酶（ERK1/2）-NLRP3炎癥小體保護阿霉素大鼠腎小管上皮細胞[29]。另外，我們發現，黃蜀葵花最主要單體成分金絲桃苷可以通過調控AMP 依賴的蛋白激酶（AMPK）信號通路減輕腎臟衰老損傷[30]。以上證據表明，清利藥物黃蜀葵花可能通過調控炎癥小體、自噬等信號通路減輕炎癥、抗衰老損傷。臨床研究方面陳香美院士團隊2014年發表在美國腎臟病雜志（AJKD）的黃葵制劑療效的多中心隨機對照研究，結果提示黃葵膠囊減輕CKD1-2 期患者蛋白尿，療效優于氯沙坦[31]。綜上，我們認為，清利藥物（如黃蜀葵花）降蛋白尿的作用可能是通過調控“炎癥小體”“自噬”等信號通路實現的。

2.3 活血要藥-大黃

大黃在我國中藥中最重要的瀉下藥之一[32]，《神農本草經》曰：“大黃主下淤血，血閉，寒熱，破癥瘕積聚”[33]。這說明在古代，醫生們在臨床實踐中早已認識到，大黃除了具有強大的瀉下作用之外，還具有活血化瘀作用[34]。

早在上世紀60年代，我院首次報導大黃用于腎臟疾病，我們在中醫內科雜志上登載了搶救尿毒癥病人成功的報道[35]，在中醫腎病學界引起了廣泛的關注。此后，國內腎病學界開始研究大黃應用于尿毒癥治療。由于尿毒癥患者胃腸道癥狀重，口服中藥困難，1960 年代末上海中醫學院開始用大黃牡蠣煎劑灌腸，降低血中尿素氮，改善患者自覺癥狀。這樣的勇敢的嘗試為慢性腎衰提供了新的用藥途徑[36]。不久之后，南京軍區總院黎磊石教授團隊認為大黃可能通過瀉下以外的作用改善腎功能，對于大黃中化合物能否直接產生腎臟保護開展了一系列研究。研究發現大黃對系膜細胞的增殖有明顯的抑制作用，針對腎衰發生發展的各個環節設計了不同實驗研究，證明大黃除了促進腸道毒素排泄外，還可以通過多種途徑延緩腎衰的進展，包括：緩解殘余腎的高代謝狀態[37]；抑制殘余腎的代償性肥大[38]；抑制系膜細胞的增殖[39]；抑制腎小管上皮細胞的增殖[40,41]等。

近年來，我們發現了多種大黃組方，大黃單體成分在活血祛瘀上的作用。這樣的作用，是否與大黃的活血功效相關？我們知道血小板的活化過程使凝血啟動的第一步，所以很多研究聚焦大黃是否可以影響血小板的生成和活化。據報道[42]，在臨床治療冠心病和腦梗塞的試驗中,服用大黃蟄蟲丸均可有效降低患者血小板活化率。以上實驗證明大黃蟄蟲丸抗血小板有效，作用與阿司匹林相類似。腎小球實際是一團血供豐富的毛細血管球，那么，大黃蟄蟲丸否對于靶器官腎小球的循環也有一定改善作用？孫偉教授團隊發現大黃蟄蟲丸可以降低阿霉素腎病大鼠蛋白尿、更重要的是可以降低血液高凝狀態改善,對腎損害具有保護作用[43,44]。接著我們又研究了經方大黃附子湯，我們發現大黃附子湯不僅減少腎組織內TGF-β1表達和腎小管上皮細胞凋亡，改善腎間質纖維化，還可以改善大鼠腎臟蒼白外觀，改善微循環[45]。我們提出假說，大黃類方藥保護腎臟的作用在泄濁解毒之外，可能存在抗血小板、凝血因子或調節微循環的“活血”功效，改善腎臟血供，延緩腎臟病進展。近年來，我們課題組進一步進行驗證，發現大黃的有效單體成分大黃（Rhein）、大黃素（Emodin）可以通過調控自噬水平保護腎小管上皮細胞，減輕大鼠腎損害[46,47]。但是，調節自噬水平與調節微循環以及“活血”治療是否有潛在聯系？值得進一步深入研究。臨床研究方面，我院院內制劑保腎片以大黃為君藥，長期應用于臨床，在治療造影劑腎病、慢性腎損傷的臨床試驗中均取得了滿意的療效[48,49]。

3 結語

慢性腎臟病有著共同的病理基礎，即免疫功能異常，炎癥反應，微循環障礙，腎虛濕瘀是其共有的病機。發揮補氣益腎作用的黃芪調節機體免疫、清熱利濕的黃蜀葵花可減輕腎臟免疫炎癥、活血解毒的大黃則改善高凝狀態，延緩腎纖維化，這些藥物綜合地發揮了益腎清利活血的作用，減輕慢性腎臟病腎臟損傷，延緩腎病進展。

益腎清利活血組方功效多樣，對預防和治療慢性腎臟病有一定的優勢，這在最近的臨床研究中被證實，在以后腎臟病的治療中應給予重視。當然未來仍需進一步的臨床研究去評估其治療腎臟病的安全性及有效性。

圖2 腎虛濕瘀基本病機和治法的示意圖