HBV相關慢加急性肝衰竭患者感染特點及危險因素分析

劉亞迪 孫雙雙 徐浩 李成忠

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是指在慢性肝病基礎上，由各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現的綜合征。HBV相關ACLF仍是我國肝衰竭的主要病因[1]。感染是慢加急性肝衰竭的常見誘因，后者也會增加感染的風險。感染，尤其細菌感染作為一種主要的促發事件或一種特殊的并發癥，在ACLF的發生和發展中起著至關重要的作用[2]。本研究旨在研究HBV相關ACLF患者伴發細菌感染的特點，危險因素及對預后的影響。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析311例2015年1月1日至2018年12月31日在長海醫院感染科住院治療并資料完整的HBV相關慢加急性肝衰竭患者。除外合并甲、丙、戊型病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝病，及合并惡性腫瘤、嚴重心腦血管疾病等可導致死亡的其他疾病。入院后診斷ACLF時伴有細菌感染的患者，為診斷時感染(A)組75例；住院期間診斷的細菌感染患者，為住院時感染(C)組103例，及診斷時非感染(B)組236例，住院時非感染(D)組133例、全病程感染(E)組178例。

二、診斷標準

ACLF的診斷及分期符合中華醫學會肝病學分會/感染病學分會聯合制定的“肝衰竭診療指南(2018年版)”[1]。肝硬化的診斷及分期，參考中華醫學會肝病學分會/感染病學分會，制定的慢乙肝防治指南(2015版)[3]；腹水和肝腎綜合征的診斷符合中華醫學會肝病學分會制定的肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南[4](2017年版)。肝性腦病的診斷符合中華醫學會肝病學分會制定的肝硬化肝性腦病診療指南[5](2018版)。上消化道出血的診斷符合中華醫學會肝病學分會/消化病學分會/內鏡學分會制定的肝硬化門脈高壓食管胃底靜脈曲張出血的防治指南[6](2016版)，膿毒癥診斷參照中華醫學會重癥醫學分會制定的中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)[7]；各部位細菌感染診斷標準參考國外學者Fernández[8]。

三、研究因素

患者的臨床資料包括：性別、年齡、并發癥(腹水、上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征及感染)、肝臟基礎(ACLF分期、肝硬化基礎)、生化指標(總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、谷氨酰轉肽酶、血肌酐、白蛋白、血鈉、總膽汁酸、凝血酶原時間、國際標準化比值、白細胞、中性粒細胞比例、血小板、血紅蛋白、降鈣素原)，感染的類型包括自發性細菌性腹膜炎(Spontaneous Bacterial Peritonitis，SBP)、肺部感染、泌尿系感染、菌血癥、上呼吸道感染、膽道感染、皮膚軟組織感染等。

四、統計學資料

采用SPSS 22.0統計學軟件進行統計分析，計數資料符合正態分布的采用均數±標準差表示，不符合正態分布的采用中位數(四分位數)[M(P25～P75)]表示；多組間計量資料不符合正態分布或方差不齊的采用多個獨立樣本的Kruskal-WallisH比較。多組間計數資料的比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、患者一般資料

共收集HBV相關慢加急性肝衰竭患者311例，平均年齡(48.2±13.3)歲，其中男性270例(86.82%)。75例(24.12%)患者在被診斷ACLF時存在細菌感染，103例(33.12%)患者在住院期間發生細菌感染。各組患者在平均年齡及性別構成方面無統計學差異，均以男性為主。

二、各組臨床特點比較

1、五組患者生化指標、肝臟基礎及并發癥的比較

A、B組比較，在部分生化指標、肝硬化基礎、并發癥方面有統計學差異(P<0.05)；C、D組比較，在部分生化指標、ACLF分期、肝硬化基礎、并發癥(除上消化道出血)有統計學差異(P<0.05)；A、C組在TBA上有統計學差異 (表1、表2)。

表1 HBV相關ACLF不同感染狀態的實驗室指標比較

TBil：總膽紅素(μmol/L)；ALT：丙氨酸氨基轉移酶(U/L)；AST：天門冬氨酸氨基轉移酶(U/L)；GGT：谷氨酰轉肽酶(U/L)；Scr:血肌酐(μmol/L)；Alb:白蛋白(g/L)；Na+：血清鈉(mmol/L)；TBA；總膽汁酸(μmol/L)；PT：凝血酶原時間(s)；INR：國際標準化比值；WBC：白細胞(109/L)；N%：中性粒細胞比例；PLT：血小板(109/L)；Hb：血紅蛋白(g/L)；PCT：降鈣素原(μg/L).a:與A組比較P<0.05，c:與C組比較P<0.05，d:與D組比較P<0.05

2、兩組患者感染類型的比較

無論感染發生時間，均以SBP為最多見(34.08%),其次為肺部感染(8.68%)、菌血癥(3.54%)、膿毒癥(2.89%)，兩組患者在肺部感染及泌尿系感染方面有統計學差異，肺部感染多發生在ACLF診斷后，泌尿系感染多出現在ACLF診斷時或之前(表3)。28 d病死率方面，菌血癥5例(45.45%)，膿毒癥3例(33.33%)，肺部感染7例(25.92%)、SBP 21例(19.81%)；90 d病死率方面，膿毒癥8例(88.89%)、菌血癥8例(72.7%)，肺部感染20例(74.07%)，SBP47例(44.34%)。

3、五組患者預后比較

A、B組比較、C、D組比較、E、D組比較，28 d和90 d病死率差異均有統計學意義(P<0.05)，A、C組比較在28天病死率上有統計學差異(30.67% vs 17.48%，P<0.05)，90 d病死率無統計學差異(58.67% vs 54.37%，P>0.05)(表4)。

三、影響住院期間發生感染的多因素分析

將單因素分析差異有統計學意義的指標，納入多因素Logistic回歸分析，發現PCT升高、出現腹水和兩個或以上并發癥，是影響HBV相關慢加急性肝衰竭患者住院期間發生感染的獨立危險因素(表5)。

討 論

當細菌感染在ACLF診斷前或診斷時被發現，被認為是ACLF的潛在誘因。在我國，細菌感染是繼HBV感染后的第二大誘因[9]。目前國內對ACLF伴發細菌感染的相關研究仍較少。我們的研究中，總感染率為57%，其中診斷時感染率為24%，住院期間感染率為33%。ACLF晚期患者較早、中期患者感染發生率明顯升高，晚期患者感染率高達81%。住院的ACLF患者，特別是晚期患者，需警惕感染的發生。

表2 HBV相關ACLF基于感染狀態分組的不同ACLF分期、肝硬化基礎及并發癥的比較

a:與A組比較P<0.05，c:與C組比較P<0.05，d:與D組比較P<0.05

表3 HBV相關ACLF基于感染時間分組的不同感染類型的比較

表4 HBV相關ACLF基于感染狀態分組的28 d、90 d預后比較

表5 住院患者發生感染的多因素分析

ACLF以較高的病死率為特征，歐洲肝病學會報道了一項CANONIC[10]研究，ACLF患者28 d、90 d病死率分別為33.9%、51.2%。德國的Mücke[11]發現1、2、3級ACLF 30 d病死率分別為18.6%、37.3%和62.0%，同時，與其他誘發事件相比，感染觸發的ACLF的死亡率要高得多，感染觸發ACLF與死亡率獨立相關。我們的研究中，28 d、90 d病死率分別為15.8%和39.2%，考慮與入組的早、中期患者較多(占總人數的76%)有關。感染觸發的ACLF 28 d、90 d死亡率明顯高于非感染觸發的ACLF(30.7%、58.7% vs 11.0%、33.1%)，與國外報道相同。此外，28 d病死率方面，感染觸發的ACLF，明顯高于ACLF院內感染者(30.7% vs 17.5%)，而90 d病死率方面，二者差異不明顯(58.7% vs 54.4%)，考慮與院內感染發生時間較晚有關，院內感染發生時間與病死率的關系，我們將在后續的研究中進一步探索。可見感染是影響28 d病死率的重要因素。

我國和歐洲的多中心研究[12]發現ACLF最常見的細菌感染類型為SBP、尿路感染和肺部感染。我們的研究中，總的感染類型以SBP為最多見，其次為肺部感染、菌血癥、膿毒癥、上呼吸道感染、尿路感染。其中，肺部感染多為院內獲得性肺炎，尿路感染多為ACLF的觸發因素。28 d病死率由高到低為菌血癥、膿毒癥、肺部感染、SBP；90 d病死率由高到低為膿毒癥、肺部感染、菌血癥、SBP。可見，菌血癥具有較高的28 d病死率，可能與菌血癥臨床癥狀不明顯，僅依據血培養診斷的滯后性有關。提示我們在ACLF患者中需重視菌血癥的臨床管理，給予早期的經驗性抗菌治療，直到血培養呈陰性。本研究中，社區獲得性肺炎28 d和90 d病死率均高于院內獲得性肺炎(33.3%、83.3% vs 23.8%、71.4%)，而浙江大學[13]的一項研究發現，二者預后相似，考慮與院內感染發生時間較晚、未納入真菌感染相關。2018版肝衰竭指南較2012版指南增加了依據肝臟基礎的分型，A型：慢性非肝硬化基礎上發生的ACLF；B型：代償期肝硬化基礎上發生的ACLF；C型：失代償期肝硬化基礎上發生的ACLF。但目前該分型仍存在爭議，缺乏有力的循證醫學證據。我們發現，隨著肝硬化程度的加重，感染發生率亦增加，C型較B型或A型，感染率明顯增加，并有統計學意義，證明依據肝臟基礎的分型對ACLF伴發感染患者具有重要的臨床價值。

本研究中，ACLF伴發感染患者，合并腹水、肝性腦病、上消化道出血、肝腎綜合征等并發癥的機率，顯著高于非感染者。但感染觸發的ACLF與ACLF病程中合并感染者，并發癥的差異無統計學意義，可見，感染發生時間相較ACLF病程中是否發生感染對并發癥的影響更小。我們發現，PCT升高、出現腹水和兩個或以上并發癥，是影響HBV相關ACLF患者住院期間發生感染的獨立危險因素。PCT是臨床診斷感染的重要指標，出現腹水患者易發生SBP，而SBP又是感染最主要的類型。出現多個并發癥，提示ACLF已發展至中晚期，前面提到的ACLF中晚期患者感染率明顯高于早期患者，可解釋這一點。

綜上，隨著ACLF分期及肝硬化程度的加重，ACLF病死率和細菌感染率均增加，感染時間對28 d病死率有重要意義。PCT升高、腹水和多個并發癥是ACLF患者住院期間發生感染的獨立危險因素，但仍需多中心、大樣本研究進一步證實。