乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者急性腎損傷的影響因素和高危人群分析

張志僑 葉一農 何綱 王鵬 李靜 吳興柳

慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure，ACLF)是指在慢性肝病的基礎上出現肝功能急性失代償，約90%的慢加急性肝衰竭為HBV感染所致[1]。急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)在肝硬化住院患者中的發病率約為20%，乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者急性腎損傷發病率約為26.4%[2-3]。目前，對乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者發生急性腎損傷的影響因素多采用Logistic回歸分析[4-5]。然而，Logistic回歸分析不能很好的解決多重共線性影響問題，無法充分呈現自變量之間的交互效應，因此得出的結論存在一定的局限性。分類樹模型是一種多因素非參數統計分析方法，目前國內外已有多項研究采用分類樹模型探索疾病的影響因素和高危人群[6-7]。

本研究基于分類樹模型探索慢加急性肝衰竭患者發生急性腎損傷的影響因素，建立篩查急性腎損傷高危人群的方法，以便臨床醫生能夠及早發現急性腎損傷高危人群并給予積極干預。

資料與方法

一、研究對象

2010年1月至2018年6月在佛山市第一人民醫院感染科、江門市中心醫院感染科和南方醫科大學順德醫院感染性疾病科住院治療的乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者391例，男性332例，女性59例，平均年齡為(44.7±13.2)歲。53例患者因入選標準、排除標準和(或)研究結局變量(急性腎損傷)資料缺如而未能入組最終的統計分析。

入選標準：慢加急性肝衰竭診斷標準參考2012年中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組和中華醫學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組制定的《肝衰竭診治指南》[8]。

排除標準：①其他肝炎病毒(HAV、HCV、HDV、HEV)感染；②肝癌或其他惡性腫瘤肝臟轉移；③自身免疫性肝??；④酒精性肝病、藥物性肝炎、甲狀腺功能亢進、中毒等其他原因導致的肝衰竭；⑤心腦梗塞非穩定期；⑥伴有腎臟基礎疾病；⑦妊娠。

二、急性腎損傷診斷標準

參考國際腹水俱樂部2015年診斷標準，血清肌酐水平在48 h內升高≥26.5 μmol/L，或在前7天內肌酐水平比基線值(確定或推測)升高≥50%。急性腎損傷的分期標準為：1期：肌酐升高≥26.5 μmol/L，或肌酐升高至1.5～2.0 倍基線值；2 期：肌酐升高至2.0～3.0倍基線值；3期：肌酐升高至>3.0倍基線值，或肌酐升高≥356 μmol/L并且急性升高≥26.5 μmol/L，或開始透析治療[9]。自發性細菌性腹膜炎、肝性腦病、上消化道出血、肺部感染的診斷分別參照相關標準執行[10-13]。終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評分參照文獻[14]。

三、數據收集

入院時采集患者感染HBV時間、肝炎活動時間、是否慢性HBV攜帶者、家族史、飲酒史等，登記體質量、身高、血壓。入院次日進行肝、腎、凝血功能、血常規等檢查，記錄B 超、胸部X線片等檢查結果。其后以入院時間為基線時間，分別采集(如有檢查時)入院1、2、3、4、8、12周時的肝、腎、凝血功能、血常規等檢查結果以觀察其動態變化。

四、統計分析

應用SPSS 19.0分析軟件進行統計分析，正態分布計量資料以均數±標準差表示，非正態分布計量資料以中位數(P25，P75)表示。采用t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。計數資料采用卡方檢驗。

采用SPSS 19.0統計軟件進行卡方自動交互檢測法(chi-squared automatic interaction detector,CHAID)分類樹模型分析，模型中自變量拆分的顯著性檢驗標準為0.1，自變量合并的顯著性檢驗標準為0.05，最大生長深度設定為3層。為充分探索急性腎損傷的影響因素及影響因素間的交互關系，設定父結點最小樣本含量為10，子結點為5。分類樹模型變量賦值方法：以急性腎損傷為因變量，性別(女性為0，男性為1)、肝硬化、自發性腹膜炎、肺部感染、肝性腦病、消化道出血定義為分類變量，年齡、白蛋白、總膽紅素、肌酐、空腹血糖、白細胞、國際標準化比值(international normalized ratio，INR)、MELD評分和甲胎蛋白定義為連續變量。采用單因素非條件Logistic回歸分析患者發生急性腎損傷的影響因素(計量資料缺失值采用均值替代法)，采用多因素非條件Logistic回歸進一步分析患者發生急性腎損傷的獨立影響因素。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、臨床特征

最終入組乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者338例，男性286例，女性52例，平均年齡為(45.3±13.4)歲。338例患者中，共有57例(16.9%)發生急性腎損傷，其中1期、2期和3期患者分別有18例(5.3%)、21例(6.2%)和18例(5.3%)。入組患者按有無發生AKI分為非AKI組281例和AKI組57例，兩組患者的臨床特征見表1。

AKI組患者的年齡、肌酐、總膽紅素、白細胞、INR、MELD評分、消化道出血顯著高于非AKI組患者，而白蛋白水平顯著低于非AKI組患者，組間差異有統計學意義(P<0.05)。兩組間性別、甲胎蛋白、空腹血糖、肝硬化、自發性腹膜炎、肺部感染、肝性腦病差異無統計學意義(P>0.05)。

二、急性腎損傷的單因素Logistic回歸分析

以急性腎損傷為因變量進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示年齡、甲胎蛋白、白蛋白、總膽紅素、白細胞總數、國際標準化比值、MELD評分和消化道出血可能是慢加急性肝衰竭患者發生急性腎損傷的影響因素。見表2。

三、急性腎損傷的多因素Logistic回歸分析

將單變量Logistic回歸分析中P<0.05的自變量進一步納入多因素Logistic回歸分析中進行逐步回歸分析，最終進入回歸方程的自變量為年齡(OR=1.042，95%CI:1.012～1.072)和MELD評分(OR=1.209，95%CI:1.141～1.281)。

四、急性腎損傷分類樹模型基本情況

根據預先設置的生長和修剪規則，急性腎損傷分類樹模型包括2層和7個結點，其中終末結點5個，共篩選出2個預測變量，分別是MELD評分和年齡。分類樹模型情況見圖1。

五、急性腎損傷影響因素和發病風險的相關性

從分類樹模型圖(圖1)來看，分類樹模型第1層按照MELD評分進行拆分和預測。其中，MELD評分≤22.462的患者發生急性腎損傷的概率為4.1%，22.46232.697的患者發生急性腎損傷的概率為69.7%，提示可根據MELD評分情況初步預測慢加急性肝衰竭患者發生急性腎損傷的風險。

表1 非急性腎損傷組和急性腎損傷組患者的臨床特征

表2 急性腎損傷的單因素Logistic回歸分析

分類樹模型的第2層提示年齡是重要的影響因素，隨著年齡的增大，急性腎損傷的發病風險明顯增加。在MELD評分≤22.462的患者群體中，年齡>52歲的患者發生急性腎損傷的概率為11.6%，遠遠高于年齡≤52歲的患者(發生急性腎損傷的概率僅為1.6%)。而在22.46264歲和年齡≤64歲的患者發生急性腎損傷的概率分別為53.8%和16.3%，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

六、Risk指數評價和錯分矩陣評價

在分類樹模型診斷為高危的46例患者中，確診為急性腎損傷的患者為30例，陽性預測值為65.2%；在分類樹模型診斷為低危的292例患者中，確診為非急性腎損傷的患者為265例，陰性預測值為90.8%。本分類樹模型的Risk統計量(錯估概率)為12.7%，表示使用該模型預測急性腎損傷的特異度為94.3%，敏感度為52.6%，總體正確率為87.3%，提示模型預測效果較好。

圖1 急性腎損傷分類樹模型圖

表3 結點增益和高危人群分層表

討 論

本研究發現，AKI組患者的年齡、MELD評分、總膽紅素、白細胞、INR、消化道出血顯著高于非AKI組患者，而白蛋白水平顯著低于非AKI組患者。Logistic回歸分析顯示，年齡和MELD評分為慢加急性肝衰竭患者的獨立影響因素?；谀挲g和MELD評分建立的分類樹模型能夠按照發生急性腎損傷風險的高低情況將慢加急性肝衰竭患者細分為5個亞群，有助于臨床醫生早期發現急性腎損傷高危人群。對于MELD評分>32.697或22.46264歲的患者應特別警惕其發生急性腎損傷的風險。

文獻報道，乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者發生急性腎損傷的影響因素有年齡、MELD評分和自發性腹膜炎，且年齡>50歲是慢加急性肝衰竭患者急性腎損傷的危險因素[4，15-16]。本研究通過多因素Logistic回歸分析顯示，年齡和MELD評分為慢加急性肝衰竭患者急性腎損傷的獨立影響因素，與上述研究較為一致。

基于MELD評分和年齡，本研究建立了一種可以簡易評估慢加急性肝衰竭患者發生急性腎損傷風險的分類方法。該方法預測急性腎損傷的特異度為94.3%，敏感度為52.6%，總體正確率為87.3%，具有較好的臨床預測效能和實用價值。

急性腎損傷高危人群分層表通過年齡和MELD評分，能夠將慢加急性肝衰竭患者細分為5個不同的亞群，可幫助臨床醫生預測肝衰竭患者急性腎損傷的發病風險并有針對性的采取不同的防治措施，且分類簡單，無創安全，床邊可用，結果易懂，有助于提高慢加急性肝衰竭患者的管理質量和臨床預后。

目前對于慢加急性肝衰竭急性腎損傷影響因素的研究均采用Logistic回歸分析，但Logistic回歸分析未能充分考慮多重共線性的影響及自變量之間的交互效應。分類樹模型是一種新的非參數回歸分析方法，在解決變量間的多重共線性的處理方面有獨到優勢，且結果可呈現為“樹干”形圖表的形式(可直觀呈現自變量之間的交互效應)，便于臨床醫師的臨床應用和普通患者的理解，目前已經在多個臨床研究中得到應用[6，7，17-18]。CHAID是最著名、最常用的分類樹方法之一，可直接得到相應的截斷值[19]。本研究采用分類樹模型CHAID法分析慢加急性肝衰竭急性腎損傷的影響因素和高危人群，發現MELD評分和年齡為急性腎損傷的影響因素，其中模型自動選擇的MELD評的截斷值分別為22.462和32.697，可將患者根據不同的發病風險分為3組，其發病率由低至高分別為4.1%，19.9%和69.7%，提示分類樹模型確定的截斷值具有良好的臨床應用價值。

本研究的急性腎損傷發病率低于文獻[3-4]報道的結果，與文獻[20]報道的結果接近，除了可能與急性腎損傷診斷標準差異、研究人群異質性和樣本含量差異有關之外，還可能與肌酐的基線差異有關。

本研究為多中心臨床回顧性研究，存在如下不足：①由于未能獲得入院前3個月的肌酐基線值，采用入院時的肌酐值作為基線值，因此可能會低估急性腎損傷的實際發病率；②由于慢加急性肝衰竭患者病情重，進展快，部分肝衰竭患者轉診或出院，未能進一步總結歸納出肝衰竭患者入院后的AKI的動態變化的情況；③臨床樣本量偏少，特別是急性腎損傷2期和3期的患者較少，建議后續研究采用前瞻性、多中心、大樣本的隊列研究以深入探討肝衰竭患者中急性腎損傷的臨床意義及預后價值。

綜上所述，慢加急性肝衰竭患者的急性腎損傷發病率高，臨床預后不佳。采用基于MELD評分和年齡建立的分類樹模型有助于評估慢加急性肝衰竭患者發生急性腎損傷的風險。對被評估為急性腎損傷高危人群的慢加急性肝衰竭患者，應當及早干預，積極治療，密切復查，綜合防治，以改善慢加急性肝衰竭患者的臨床預后。

志謝：本研究得到了順德科研合作雙贏組的指導和幫助。