血清促甲狀腺激素水平與分化型甲狀腺癌的相關性研究

陳偉 李曉艷 董頻 謝晉 陳立曉 沈娟 張如霖 張莉娜

(1. 上海市兒童醫院 上海交通大學附屬兒童醫院耳鼻咽喉頭頸外科 上海 200062；2.上海交通大學附屬第一人民醫院耳鼻咽喉頭頸外科 上海 201620；3.上海交通大學附屬第一人民醫院病理科 上海 201620；4.上海交通大學附屬第一人民醫院檢驗科 上海 201620；5.上海交通大學醫學院醫學統計學教研室 上海 200025)

甲狀腺癌是臨床上最常見的內分泌惡性腫瘤之一，近年來其發病率以每年5.3%逐年遞增。甲狀腺癌的病因尚未完全確定，但是認為可能與基因突變、內分泌激素、遺傳因素、放射性射線等有關[1]，其中分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)是最為常見的病理類型,包括乳頭狀癌和濾泡狀癌，約占DTC的90%以上[2]。血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)是刺激甲狀腺生長的重要因素。2006年Boelaert等[3]首次報道了血清TSH水平與甲狀腺癌的發生有關，發現甲狀腺癌患者血清TSH水平較甲狀腺良性結節(benign thyroid nodule, BTN)患者的TSH水平高，隨后TSH成為學者陸續研究的熱點，但其與甲狀腺結節的良、惡性間的關系目前尚無定論。本研究擬探討血清TSH水平與DTC之間的關系，以期為臨床早期診斷提供依據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

病例納入標準：①血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)和血清游離甲狀腺素(free thyroxine, FT4)均在正常范圍；②每個病例均有完整的資料；③首次行甲狀腺手術。滿足上述全部條件者納入研究。

病例排除標準：①術后病理為髓樣癌、低分化癌、鱗狀細胞癌；②既往有甲狀腺疾病史(如甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退病史、亞急性甲狀腺炎或橋本甲狀腺炎病史)、甲狀腺手術史或術前6個月內口服甲狀腺激素或抗甲狀腺藥物史；③有其他頸部腫瘤手術或放射治療史。滿足上述任何一條者不納入研究。

1.2 一般資料 選擇2011年6月～2016年5月上海交通大學附屬第一人民醫院耳鼻咽喉頭頸外科收治并行甲狀腺手術的患者1 434例，其中男性426例、女性1 008例；年齡10～89歲；DTC 519例(乳頭狀癌512例、濾泡狀癌7例)；淋巴結轉移181例、淋巴結無轉移112例(其中133例未行淋巴結清掃)；單純結節性甲狀腺腫877例、單純甲狀腺腺瘤26例、結節性甲狀腺腫伴腺瘤12瘤。年齡<20歲20例，20～29歲92例，30～39歲158例，40～49歲286例，50～59歲484例，60～69歲308例，≥70歲86例。在分化型甲狀腺癌中，腫瘤直徑>10 mm 317例，≤10 mm 202例。

1.3 調查資料 調查內容：①患者的一般情況，如性別、年齡、家族遺傳史、頭頸部照射史。②術前實驗室檢查，包括三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、甲狀腺素(TT4)、FT3、FT4及TSH。以上指標均為本院核醫學科的檢測結果。TSH的正常值范圍為0.25～4 μIU/mL。③術后組織病理報告，包括病理分型、腫瘤直徑、有無淋巴結轉移。

2 結果

2.1 DTC和BTN患者基本資料 男性426例，其中DTC 152例、BTN 274例；女性1 008例，其中DTC 367例、BTN 641例，男性DTC所占比例(35.68%)與女性患者(36.41%)相比，差異無統計學意義(χ2=0.068 7，P>0.05)。DTC組患者的平均年齡為(46.925±13.980)歲，BTN組患者的平均年齡為(53.936±11.956)歲，DTC患者的平均年齡小于BTN患者，差異有統計學意義(t=-9.6，P<0.05)。

2.2 不同年齡段的甲狀腺癌檢出率 不同年齡段的甲狀腺癌檢出率比較，差異有統計學意義(χ2=106.87，P<0.05)。其中，30～39歲組的甲狀腺癌檢出率高于40～49歲組(χ2=10.80，P<0.05)；40～49歲組的甲狀腺癌檢出率高于50～59歲組(χ2=16.06，P<0.05)；<20歲、20～29歲與30～39歲3組之間甲狀腺癌檢出率差異無統計學意義(χ2=0.85，P=0.65)；50～59歲、60～69歲與≥70歲3組之間甲狀腺癌檢出率差異無統計學意義(χ2=0.65，P=0.72；表1、圖1)。

2.3 血清TSH水平與甲狀腺癌發生的關系 DTC患者術前血清TSH的平均水平為(2.488 5±1.577 2)μIU/mL，與BTN患者的(2.458 6±2.694 7)μIU/mL相比，差異無統計學意義(t=0.27，P=0.79；表2)。將不同TSH表達水平的患者按照TSH正常參考值的下限(0.25 μIU/mL)和上限(4 μIU/mL)分為2組。再按照大致相同的患者數將TSH在正常范圍內的患者分成3組，共得到5組：<0.25 μIU/mL組29例，0.25～1.49 μIU/mL組411例，1.50～2.48 μIU/mL組410例，2.39～4.00 μIU/mL組411例，>4 μIU/mL組173例。采用Cochran-Armitage 趨勢檢驗，得出結論：隨著TSH表達水平的升高，甲狀腺癌所占比例也升高，差異有統計學意義，包括TSH在參考值范圍之內，也呈現此現象(Z=-1.98，P<0.05；表2、圖2)。

表1 不同年齡段甲狀腺癌檢出率的比較(n)

圖1. 不同年齡段甲狀腺癌檢出率

2.4 血清TSH水平與DTC有無淋巴結轉移的關系 研究對象1 434例、BTN 915例、DTC 519例，其中淋巴結轉移181例、淋巴結無轉移112例(其中226例淋巴結有無轉移不確定，給予排除)。統計分析頸淋巴結轉移陽性組、陰性組和BTN組術前TSH水平，結果發現三者之間差異無統計學意義(P>0.05)。3組之間兩兩比較，差異亦無統計學意義(P值均>0.05；表3)。

表2 不同TSH水平組DTC與BTN患者所占比例[n(%)]

圖2. 甲狀腺癌在不同TSH水平值所占比例

2.5 血清TSH水平與DTC腫瘤直徑的關系 在519例DTC中，腫瘤直徑>10 mm者317例，≤10 mm者202例。統計分析術前TSH水平，結果發現腫瘤直徑≤10 mm、>10 mm和BTN組三者之間，術前TSH水平差異無統計學意義(P>0.05)。3組之間兩兩比較，差異亦無統計學意義(P>0.05；表4)。

2.7 DTC發生危險因素的多因素Logistic回歸分析 以性別、年齡、TSH水平作為自變量，以是否發生DTC作為因變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，DTC的發生與年齡(OR=0.673，P<0.05)呈負相關,而與性別(OR=1.051，P=0.699 2)、TSH水平(OR=1.115，P=0.056 4)無相關性(P值均>0.05；表5)。

表3 3組間的血清TSH水平比較

表4 3組間的情況和比較

表5 多因素Logistic回歸分析

3 討論

DTC是內分泌系統最常見的惡性腫瘤，近年來發病率逐年升高，受到臨床醫師的廣泛關注。目前確診主要依靠術后病理或者B超引導下細針穿刺活檢。TSH是甲狀腺細胞最重要的作用激素，由垂體前葉分泌，能夠促進甲狀腺激素的合成與分泌。長期TSH分泌過多，可能促使甲狀腺組織細胞癌變率升高[3]。Rinaldi等[4]研究發現，甲狀腺乳頭狀癌患者的TSH表達量顯著增加。多項關于TSH的研究也表明，TSH參與細胞的生長與發育，并具有抑制腫瘤壞死因子分泌的作用，同時可增強甲狀腺濾泡上皮細胞的活性[5-6]。在甲狀腺癌組織中，部分濾泡細胞仍然保留著正常的受體，因此過量分泌的TSH有可能刺激癌組織的活化、增殖和轉移[7]。對DTC患者術后行TSH抑制治療，結果發現可明顯提高術后無復發率和無轉移率[8-9]。TSH水平高低與DTC的發生有關[10-11]，且甲狀腺癌TSH平均水平高于BTN[12]。Fiore等[13]研究表明，DTC的TSH水平明顯高于BTN，血清TSH每增加1 μIU/mL,DTC的發病率增加11%。甲狀腺癌的發生與血清TSH水平相關，當血清TSH水平大于正常值時，甲狀腺癌的發生率明顯增加；即使在正常范圍內，其發生率也隨著TSH水平的升高而升高[14]。Fighera等[15]對662例甲狀腺結節患者統計分析，發現當TSH水平>1.64 mU/L時，甲狀腺癌的患病率明顯增加，且甲狀腺癌的發病率隨著TSH水平的增加而增加，即使TSH水平在參考值范圍內。Mcleod等[16]對超過42 000例的甲狀腺結節患者進行研究發現，其中5 786例是甲狀腺癌，發現TSH水平與甲狀腺癌的發病率具有相關性。但也有學者認為兩者之間并無必然聯系[17-19]。例如Negro等[20]對近3 000甲狀腺結節患者進行meta分析，發現甲狀腺癌的發病率與TSH水平無關。本研究對術前血清TSH水平進行分段，分析其與分化型甲狀腺癌的關系，結果顯示甲狀腺結節患者隨著血清TSH水平的增高，患甲狀腺癌的可能性也逐漸增加，即使TSH水平在參考值范圍內也呈現出這種變化，與上述相關文獻報道一致，表明TSH與DTC的發生相關[15]。但是DTC患者術前血清TSH平均水平與BTN患者差異無統計學意義，且Logistic回歸分析顯示，DTC的發生與TSH水平無相關性。綜上所述，TSH 水平雖然不能作為判斷甲狀腺癌的依據，但能為臨床提供一定的參考。

國外研究[21]結果提示，TSH水平在伴有淋巴結轉移的DTC患者與無淋巴結轉移的DTC患者之間差異無統計學意義，但魏巍等[11]研究結果顯示，在DTC患者中，TSH在頸淋巴結轉移組患者體內平均水平明顯高于無轉移組，認為高水平TSH可能與DTC發生頸淋巴結轉移相關。本研究分析TSH水平與癌灶大小、淋巴結有無轉移之間的關系，結果顯示微小癌組與非微小癌組TSH水平差異無統計學意義；淋巴結轉移陽性組與陰性組之間TSH水平差異亦無統計學意義。推測TSH水平可能與癌灶大小、淋巴結有無轉移并無相關性，即與DTC的發展無明顯相關性。

TSH水平與甲狀腺良、惡性腫瘤患者性別和年齡的關系，目前文獻報道無一致結論。Polyzos等[22]認為，性別不能作為判斷甲狀腺良、惡性腫瘤的依據；而Hegedüs 等[23]認為，性別與甲狀腺癌的發生有關。Kumar等[24]對1 005例甲狀腺腫物患者行細針穿刺活檢，發現男性患者甲狀腺癌發病率明顯高于女性。國內研究[25-26]顯示，甲狀腺惡性結節檢出率和年齡、性別具有相關性，其中高齡、男性屬于甲狀腺癌的危險因素。然而有文獻[27]報道顯示，男性甲狀腺癌患者比例較女性低，提示雌激素水平與其發病可能相關。雖然本研究中分化型甲狀腺癌和結節性甲狀腺癌在性別構成上無明顯統計學意義，且Logistic回歸分析顯示，DTC的發生與性別無相關性，但兩者女性的發病人數都遠遠高于男性人數(1∶2.4)，提示雌激素有可能參與甲狀腺腫瘤的發生。Fighera等[15]發現，甲狀腺癌患者的平均年齡(45.8歲)小于良性結節(50歲)患者。有學者[9]認為，甲狀腺癌的危險因素包括<20歲和>70歲、男性、結節直徑>4 cm等。但Raparia等[28]研究結果顯示，年齡與甲狀腺腫瘤的良、惡性無關。本研究中，我們分別對DTC和BTN患者的一般資料對比分析可得，DTC患者的平均年齡小于BTN患者，差異有統計學意義。將年齡分段研究分析，發現不同年齡段的甲狀腺癌檢出率差異有統計學意義，隨著年齡的上升，甲狀腺癌發生率呈降低趨勢；Logistic回歸分析顯示，低齡是甲狀腺癌發生的獨立危險因素。多方面報道無一致結論，為何會出現這種現象，尚需要進一步研究闡明。

綜合本次研究可發現，低齡、女性、高水平TSH可在一定程度預測甲狀腺結節的良、惡性。但是本研究為回顧性研究，有樣本選擇偏倚可能，TSH與DTC之間的關系仍需要多中心、前瞻性研究進一步探究證實。