六味地黃丸對宮頸癌同步放化療患者的免疫機制及效果觀察

張漢群　吳丹妮　李勇　魯亮　孫軼　吳莉　陳燕平　楊飛月

【摘要】 目的：探討六味地黃丸對宮頸癌同步放化療患者的免疫機制及效果觀察。方法：選擇2017年9月-2018年9月本科收治的ⅡB～ⅣA宮頸癌患者80例，按照研究方案分為六味地黃丸聯合放化療組（治療組，n=40）和放化療組（觀察組，n=40）治療。治療組采用六味地黃丸（8丸/次，3次/d）+同步放化療，觀察組僅采用同步放化療，兩組放療方法及化療藥物均相同，比較兩組的免疫指標變化和療效。結果：兩組患者均完成全部治療及隨訪，兩組客觀有效率：治療組為87.5%，觀察組為82.5%，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療后治療組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前明顯上升（P<0.05），治療前、中、后觀察組以上各指標均無明顯變化（P>0.05）。觀察組粒細胞減少、血紅蛋白減少、腎功能損害、惡心嘔吐和腹痛腹瀉人數均多于治療組（P<0.05）。結論：六味地黃丸可提高宮頸癌患者的免疫功能，并可減輕放化療毒副作用，值得臨床進一步推廣。

【關鍵詞】 六味地黃丸; 宮頸癌; 同步放化療; 免疫機制; 效果

Immunological Mechanism and Curative Effect of Liuwei Dihuang Pill Combined with Concurrent Chemoradiotherapy in the Treatment of Cervical Cancer/ZHANG Hanqun，WU Danni，LI Yong，et al.

//Medical Innovation of China，2019，16（06）：0-026

【Abstract】 Objective：To explore the immune function and short-term efficacy of Liuwei Dihuang Pill combined with concurrent chemoradiotherapy in the treatment of cervical cancer.Method：A total of 80 cases of ⅡB-ⅣA cervical cancer patients admitted to our department from September 2017 to September 2018 were collected and randomly divided into Liuwei Dihuang Pill combined with concurrent chemoradiotherapy group（the treatment group，n=408，8 pills each time，3 times a day）and concurrent chemoradiotherapy group（the observation group，n=40）according to the study plan，radiotherapy and chemotherapy drugs were the same in both groups.The changes of immune indexes and curative effect of two groups were compared.Result：All patients in two groups were treated and followed up，and the overall response rate in the treatment group was 87.5%，and the observation group was 82.5%，there was no statistically significant difference（P>0.05）.The serum CD3+，CD4+ and CD4+/CD8+ values after treatment of the treatment group were significantly higher than those of before treatment，there ware statistically significant differences（P<0.05）.Serologic changes in the observation group before and after treatment were not statistically significant（P>0.05）.In terms of granulocyte reduction，hemoglobin reduction，renal function damage，nausea and vomiting，and abdominal pain and diarrhea of the observation group were higher than those of the treatment（P<0.05）.Conclusion：Liuwei Dihuang Pill can improve the immune function of patients with cervical cancer and reduce the toxic and side effects of radiotherapy and chemotherapy，it is worthy of further clinical promotion.

【Key words】 Liuwei Dihuang Pill; Cervical cancer; Concurrent chemoradiotherapy; Immunological mechanism; Curative effect

2 結果

2.1 一般資料 兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 療效 80例患者均完成治療，治療組客觀有效率為87.5%，疾病控制率為97.5%。觀察組分別為82.5%、95.0%，兩組客觀有效率和疾病控制率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.3 免疫機制 治療后治療組患者CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均較治療前明顯升高，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3;觀察組治療前、治療中及治療后比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表4。

2.4 毒副反應 治療后兩組共同毒副反應主要表現為血液學毒性、胃腸道反應等，多為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ～Ⅳ級極少。在粒細胞減少、血紅蛋白減少、腎功能損害、惡心嘔吐和腹痛腹瀉方面觀察組均明顯高于治療組（P<0.05），在血小板減少和肝功能損害方面兩組比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表5。

3 討論

六味地黃丸出自宋代醫家錢乙所著的《小兒藥證直訣》一書，該方由漢代醫圣張仲景的金匱腎氣丸加減而成，由熟地黃，山茱萸、山藥、澤瀉、牡丹皮、茯苓組成，其中熟地黃最為重要，其有補腎、補精氣、滋陰等功效，而山藥則是健脾凝精氣的好材料，山萸肉則是養肝補益氣，這兩種材料能幫助地黃的功效極盡發揮。而其他三味則是養肝腎、健脾胃、滋陰合稱三陰同補，澤瀉清腎瀉火，熟地黃則過于滋陰兩種之間互補療效，牡丹皮則是瀉君相之伏火、涼血退蒸，山萸肉溫肝逐風、藏精秘氣，茯苓滲濕利水，益脾和胃，三種材料補助山藥發揮其藥性。而六種藥材合并相輔相成，已形成“三補三瀉”的特點達到滋陰補腎的奇特功效[6]。

六味地黃丸具有調節機體免疫功能的作用，這也是六味地黃丸抗腫瘤的主要機制之一。該方不僅能提高骨髓造血干細胞、胸腺、脾臟等免疫器官的功能，還對細胞免疫和體液免疫有增強作用，促進抗體和細胞因子的生成，調節免疫相關基因的表達，增強器官清除自由基的能力。此外，六味地黃丸還能通過拮抗免疫抑制而發揮作用[7]。腫瘤免疫以T淋巴細胞為主，CD4+T淋巴細胞可分泌細胞因子調節腫瘤免疫，稱為輔助性T淋巴細胞;而CD8+T淋巴細胞作為效應細胞直接殺傷腫瘤細胞，稱為殺傷性T淋巴細胞。CD4+和CD8+比值被用來表明機體免疫狀態：CD4+/CD8+升高，或CD4+T淋巴細胞增加，提示患者免疫功能提升;而CD4+/CD8+降低，或CD8+T淋巴細胞增加，提示患者免疫功能抑制[8]。本研究采用流式細胞儀對80例患者血清進行檢測，治療組中患者CD3+和CD4+T淋巴細胞數量治療后較治療前明顯增加，且CD4+/CD8+比值明顯上升，與治療前相比差異均有統計學意義（P<0.05），但與治療中比較差異無統計學意義（P>0.05）;觀察組CD3+和CD4+T淋巴細胞治療前與治療中及治療后比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。考慮六味地黃丸有增加或刺激CD3+和CD4+T淋巴細胞生成的作用。與治療中比較無意義，考慮可能與六味地黃丸治療周期不足有關。魏群等[9]報道，對服用六味地黃丸的70歲以上老年人外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平進行監測，結果顯示，觀察組治療后與治療前及對照組治療后比較，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯增高（P<0.05），本研究結果與文獻報道一致。

中醫學認為腫瘤的病因病機為虛、毒、痰、瘀四個方面，而且四者之間往往相互夾雜，相兼為患，臨床癥狀復雜多變。根據腫瘤的病因病機，在治療上有扶正培本法、清熱解毒法、活血化瘀法、軟堅散結法等[10]。根據中醫陰陽學說理論，陰虛始終貫穿于腫瘤的發生發展過程[11]。六味地黃丸抗腫瘤的藥理作用有以下幾個方面：（1）抑制炎癥因子生成;（2）調節機體免疫功能;（3）抑制原癌基因;

（4）對自殺基因療法具有增效作用;（5）對化療減毒增效;（6）抑制腫瘤血管生成、增殖及轉移。羅春蕾等[12]研究表明六味地黃丸可明顯抑制肝癌小鼠瘤體生長，影響瘤體細胞周期，誘導小鼠肝癌細胞凋亡，降低血清VEGF水平，降低腫瘤ADC值，從而產生良好的抗腫瘤作用。亞國偉[13]對35例老年直腸癌患者采用六味地黃丸聯合XELOX方案治療3個周期后，無CR患者，治療組PR 22例，SD

11例，PD 3例，對照組PR 20例，SD 7例，PD 8例，兩組客觀有效率比較差異無統計學意義（P>0.05）。李清華等[14]用六味地黃丸聯合FOLFOX6方案治療晚期胃癌患者45例，兩組治療后均無CR病例，治療組客觀有效22例，對照組客觀有效19例，兩組客觀有效率比較差異無統計學意義（P>0.05）。本研究治療組客觀有效35例，觀察組33例，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。分析可能原因如下：（1）雖然六味地黃丸有提高腫瘤患者的免疫功能，但恢復或重建已破壞的免疫機制可能需較長時間;（2）另外，考慮可能與六味地黃丸治療周期短有關;（3）六味地黃丸可能不具有直接抗腫瘤作用，起間接抗腫瘤作用。聶偉等[15]觀察六味地黃湯活性部位CA4對S180荷瘤小鼠的抗腫瘤作用，結果表明體內給藥可顯著提高荷瘤小鼠生存率，抑制腫瘤生長，改善荷瘤小鼠的抗體生成反應及淋巴細胞增殖反應能力。但體外實驗表明，CA4對S180和P815細胞的生長均無明顯抑制作用，提示CA4的抗腫瘤作用是通過改善荷瘤機體的免疫功能，增強機體免疫防御系統的功能而間接發揮的作用。六味地黃丸是滋陰的經典方劑，有研究顯示六味地黃丸輔助化療藥物治療惡性腫瘤，既可使化療藥物增效，又能降低化療毒副作用;在提高患者生存質量的同時，保障了化療藥物的足量如期運用，從而提高了整體療效[16]。劉凱等[17]對15例非霍奇金淋巴瘤患者給予六味地黃丸聯合CHOP方案化療，兩組毒副反應比較，治療組消化道反應、骨髓抑制等方面明顯低于對照組（P<0.05）。本研究結果顯示，在粒細胞減少、血紅蛋白減少、腎功能損害、惡心嘔吐和腹痛腹瀉方面治療組均明顯低于觀察組，差異均有統計學意義（P<0.05），但在血小板減少和肝功能損害兩組均未見明顯差異（P>0.05）。考慮順鉑主要為消化道反應、腎毒性和聽神經毒性，放療主要對局部反應，對肝功能損害及血小板損害較輕。

本研究中六味地黃丸聯合放化療可提高宮頸癌患者免疫功能，減輕放化療毒副反應，安全性高，耐受性好，是值得臨床進一步研究推廣的安全有效的治療方案。

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