甲磺酸伊馬替尼結(jié)構(gòu)改造專利綜述

夏宇祥 王茜

【摘 要】甲磺酸伊馬替尼是臨床上最成功的抗慢性粒細(xì)胞白血病藥物之一。隨著伊馬替尼應(yīng)用的增多，耐藥性不斷出現(xiàn)。為了克服耐藥性，研究人員把更多的精力用于伊馬替尼結(jié)構(gòu)的改造。本文針對(duì)涉及甲磺酸伊馬替尼結(jié)構(gòu)改造的專利申請(qǐng)進(jìn)行介紹，并給出相關(guān)領(lǐng)域的專利申請(qǐng)建議。

【關(guān)鍵詞】甲磺酸伊馬替尼;結(jié)構(gòu)改造;專利

中圖分類號(hào)： R735;R758.25文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A 文章編號(hào)： 2095-2457（2019）23-0233-002

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2019.23.111

1 耐藥性——伊馬替尼的應(yīng)用困惑

甲磺酸伊馬替尼是由瑞士諾華公司研發(fā)的、第一款進(jìn)入臨床應(yīng)用的蛋白激酶抑制劑。其在2001年被FDA批準(zhǔn)用于慢性粒細(xì)胞白血病（CML），也同時(shí)開啟了人們對(duì)小分子激酶抑制劑的研究熱情。迄今已至少有20種激酶抑制劑被批準(zhǔn)用于治療不同種類的腫瘤。

約95%的慢性粒細(xì)胞白血病具有特異性的費(fèi)城染色體，一種由9號(hào)染色體和22號(hào)染色體長(zhǎng)臂易位而形成的新染色體。該易位導(dǎo)致BCR基因與ABL基因融合形成BCR-ABL融合基因，其表達(dá)的BCR-ABL蛋白進(jìn)一步擾亂造血干細(xì)胞和髓系祖細(xì)胞的代謝通路并進(jìn)一步導(dǎo)致慢性粒細(xì)胞白血病的發(fā)展。臨床上，慢性粒細(xì)胞白血病分為慢性期、加速期和急變期。在歐洲，每年慢性粒細(xì)胞白血病的發(fā)病率為0.7-1.0每十萬人，患者的中位數(shù)年齡在57-60歲之間，男/女比例為1.2-1.7;且近年來發(fā)病率穩(wěn)定。

伊馬替尼能夠抑制BCR-ABL酪氨酸激酶從而發(fā)揮抗慢性粒細(xì)胞白血病，對(duì)于處于慢性期的慢性粒細(xì)胞白血病尤其有效。對(duì)于骨髓移植以及干擾素治療無效的病人，伊馬替尼同樣展現(xiàn)出較好的治療效果。

但在慢性粒細(xì)胞白血病的治療過程中，病人經(jīng)常會(huì)產(chǎn)生對(duì)于伊馬替尼的耐藥性。伊馬替尼分子中存在嘧啶結(jié)構(gòu)和吡啶結(jié)構(gòu)，可以與BCR-ABL非激活狀態(tài)高度特異性結(jié)合，因此能夠與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合BCR-ABL，使BCR-ABL處于非激活狀態(tài)，從而達(dá)到控制慢性粒細(xì)胞白血病的效果。但也正是因?yàn)橐榴R替尼與BCR-ABL結(jié)合的高度特異性，導(dǎo)致因突變而引起的耐藥性非常容易產(chǎn)生。

2 結(jié)構(gòu)改造——伊馬替尼的革新足跡

為了克服耐藥性，對(duì)伊馬替尼的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，成為目前醫(yī)藥界的研究熱點(diǎn)。對(duì)于伊馬替尼結(jié)構(gòu)改造的專利申請(qǐng)也不斷出現(xiàn)，在此選取有代表性的申請(qǐng)舉例說明。

由于伊馬替尼化學(xué)通過結(jié)構(gòu)中嘧啶和吡啶環(huán)與BCR-ABL的結(jié)合，發(fā)揮抗慢性粒細(xì)胞白血病的效果，因此在結(jié)構(gòu)改造過程中研究人員更愿意保留此基團(tuán)。而伊馬替尼結(jié)構(gòu)中另一重要基團(tuán)為甲基哌嗪基團(tuán)，氮原子為富電子基團(tuán)，易通過親核反應(yīng)引入其他功能位點(diǎn)，因此是人們對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的一個(gè)常用位點(diǎn)。而作為哌嗪作為雜環(huán)，將其替換為其他常用雜環(huán)，也是藥物改造過程中的常用策略。

成都大學(xué)研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，BCR-ABL為四聚體，可以同時(shí)與4個(gè)抑制劑相結(jié)合。研究人員設(shè)想通過鏈條將兩個(gè)抑制劑連接起來，可提高抑制劑對(duì)四聚化BCR-ABL的親核性，從而起到選擇性抑制BCR-ABL的作用。在經(jīng)過設(shè)計(jì)之后，研究人員通過寡聚乙二醇鏈和酰胺基團(tuán)將兩分子的伊馬替尼單元連接起來（如圖1），得到二聚的抑制劑。而腫瘤細(xì)胞體外增殖抑制試驗(yàn)、動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)都證明該二聚體比單獨(dú)的伊馬替尼效果更好，具有良好的應(yīng)用前景[1]。

金剛烷是一種含有10個(gè)碳原子和16個(gè)氫原子的環(huán)狀四面體烴，其基本結(jié)構(gòu)是椅形環(huán)己烷，它是一種高度對(duì)稱的剛性化合物。研究人員設(shè)想將其引入藥物中，由于其在體內(nèi)不易被破壞，能夠減少耐藥過程的發(fā)生。中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院的研究人員設(shè)計(jì)了如下的分子（如圖2），通過柔性的乙二醇單元將金剛烷基引入伊馬替尼分子中，希望其能在保持抗腫瘤活性的同時(shí)帶來其他優(yōu)勢(shì)。初步的藥理實(shí)驗(yàn)證明其保持著抗腫瘤活性，而抗耐藥性方面的性質(zhì)還有待研究[2]。

同樣是利用哌嗪上的氮原子易衍生的特性，吉里德科學(xué)公司的研究人員將磷酸酯基團(tuán)引入到類似伊馬替尼分子中，希望能夠通過生物活性基團(tuán)磷酸酯實(shí)現(xiàn)藥物的細(xì)胞內(nèi)靶向[3]。作為醫(yī)藥領(lǐng)域的巨頭，吉里德也早早在伊馬替尼分子的改造方面開始發(fā)力。該分子在初步實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出較好的結(jié)果。

迪賽孚爾藥品研制有限公司的研究人員則通過哌嗪的氮原子引入了磺酸基團(tuán)（如圖3）。由于磺酸基團(tuán)能通過得失電子實(shí)現(xiàn)不同狀態(tài)間的轉(zhuǎn)化，本專利申請(qǐng)的研究人員希望通過藥物分子與BCR-ABL激酶的結(jié)合，實(shí)現(xiàn)藥物分子對(duì)于激酶蛋白不同活化狀態(tài)的調(diào)節(jié)，從而更好地控制腫瘤生長(zhǎng)[4]。

杭州新瑞佳生物醫(yī)藥的研究人員在對(duì)哌嗪端改進(jìn)的過程中則另辟蹊徑，將甲基哌嗪?jiǎn)卧械募谆苯尤コ玫饺陆Y(jié)構(gòu)的藥物分子（如圖4）。在體外實(shí)驗(yàn)中，該分子已經(jīng)展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。其進(jìn)一步應(yīng)用有待研究人員的進(jìn)一步報(bào)道。

伊馬替尼中含有苯環(huán)分子，本領(lǐng)域熟知苯環(huán)分子呈平面結(jié)構(gòu)，有助于分子保持原有構(gòu)型，并且易通過取代進(jìn)行衍生，是藥物改造過程中常選擇的靶點(diǎn)。IL YANG PHARM公司的研究人員對(duì)與嘧啶環(huán)相連的苯環(huán)進(jìn)行修飾，引入了氟原子（如圖5）。氟是所有元素中電負(fù)性最大的，而圓子半徑又與氫原子接近，因此，氟的引入往往能帶來化合物本身物理化學(xué)特性的改變，比如分子中電子云密度發(fā)生改變。同時(shí)由于C-F鍵能較高，藥物分子的代謝途徑可能發(fā)生改變等。當(dāng)伊馬替尼藥物分子中引入氟原子后，其抗腫瘤活性也得到改善，展現(xiàn)出進(jìn)一步醫(yī)療應(yīng)用的價(jià)值。

哈弗大學(xué)董事會(huì)的研究人員做了類似的工作，他們除了將與嘧啶環(huán)相連的苯環(huán)進(jìn)行氟化，還將與N-甲基哌嗪相連的苯環(huán)也進(jìn)行了氟化處理（圖略），期待新元素的引入能帶來新的活性。其進(jìn)一步的藥理活性測(cè)定還有待工作人員的進(jìn)一步報(bào)道。

伊馬替尼分子主鏈中存在著起連接作用的N原子，近年來，這些位點(diǎn)的修飾也開始引起人們的注意。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所的科研人員對(duì)連接嘧啶環(huán)和苯環(huán)的氮原子進(jìn)行了BOC（叔丁氧羰基）修飾（圖略）。由于BOC基團(tuán)的存在，提高了氮原子的穩(wěn)定性，伊馬替尼的代謝過程也會(huì)相應(yīng)發(fā)生改變，提供更持久的抗腫瘤活性。此類分子的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均已表現(xiàn)出優(yōu)良的抗腫瘤活性，預(yù)示著此類藥物進(jìn)一步應(yīng)用的潛力。

伊馬替尼作為人類抗腫瘤歷史中里程碑式的成就，吸引了無數(shù)研究人員的目光。而該藥物分子中多個(gè)雜環(huán)通過氮和酰胺鍵鏈接，提供了多個(gè)修飾的切入點(diǎn)。除了上述提到的有代表性的改性，人們也嘗試了大量其他改進(jìn)方式，比如直接將吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、哌嗪環(huán)替換為其他雜環(huán)，將苯環(huán)上的甲基、氫替換為鹵素原子、三氟甲基等基團(tuán)，將酰胺連接基團(tuán)替換等其他常用方式。人類在改進(jìn)其他藥物分子時(shí)累積的經(jīng)驗(yàn)策略都值得在伊馬替尼分子上嘗試，以期望得到抗腫瘤效果更好，耐藥性更小的新型分子。

3 研發(fā)與專利并行——伊馬替尼的希望之路

面對(duì)伊馬替尼這一重磅炸彈級(jí)別的藥物，其對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病的顯著療效有目共睹，為了克服耐藥性，研究人員不斷嘗試將伊馬替尼作為先導(dǎo)化合物，對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造，以期獲得新一代的抗腫瘤藥物。例如已經(jīng)上市的尼洛替尼和達(dá)沙替尼就是在伊馬替尼的基礎(chǔ)上研發(fā)而來的第二代替尼類CML藥物。但更多活性化合物的研究成果還停留在基礎(chǔ)研究的階段，還沒有及時(shí)轉(zhuǎn)化到實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用之中。希望各研究機(jī)構(gòu)可以通過加強(qiáng)企業(yè)與科研機(jī)構(gòu)之間的合作，將科研成果轉(zhuǎn)化為實(shí)際應(yīng)用，并加強(qiáng)專利保護(hù)意識(shí)，通過保護(hù)發(fā)明創(chuàng)造以促進(jìn)科技的進(jìn)步。

【參考文獻(xiàn)】

[1]成都大學(xué).一種Bcr-Abl雙倍體抑制劑及其制備方法和用途[P].中國(guó)專利：201510180997.8，2015-10-28.

[2]中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院.一種新型結(jié)構(gòu)的激酶抑制劑[P].中國(guó)專利：201410757626.7，2015-08-19.

[3]吉里德科學(xué)公司.激酶抑制性膦酸酯類似物[P].中國(guó)專利：200810166711.7，2009-03-11.

[4]迪賽孚爾藥品研制有限公司.抗癌藥[P].中國(guó)專利：200380110048.8，2006-06-21.