骨質疏松癥合并膝骨性關節炎患者骨密度及血清骨代謝指標、炎癥因子水平研究

尹偉 楊斌輝 張波 周娟 衛永鯤

西安交通大學附屬漢中三二○一醫院，陜西 漢中 723000

衰老是一個漸進的過程，其特征是隨著時間的推移，功能的退變會進一步加速。這是一個復雜的現象，已知受到各種因素的影響，如飲食、生活方式、環境、遺傳和疾病。骨關節炎(osteoarthritis, OA)、骨質疏松癥(osteoporosis, OP)、阿爾茨海默癥和帕金森病等疾病均與衰老有關。與健康的老年人相比，這類患者的生活充滿了嚴重的挑戰，運動和日常活動均受到較大干擾，且發病率隨著年齡的增長而增加。骨質疏松癥和骨關節炎是絕經后婦女的常見疾病。骨質疏松癥是一種全身性骨骼疾病，其特征是低骨密度(bone mineral density, BMD)和骨組織的微結構破壞，從而增加骨脆性和骨折風險。相反，骨關節炎是由遺傳、代謝、生化和機械因素與炎癥的復雜相互作用引起的關節軟骨損傷的結果。這兩種疾病都是主要的公共衛生問題，影響老年人的整體健康和生活質量、功能和身體健康[1]。臨床經驗表明，骨質疏松癥和骨關節炎可能并存。它們之間的關系仍不清楚，盡管遺傳研究確定了共同遺傳關聯的存在[1]。年齡的增加是OA的風險因素之一，然而，現在人們認識到衰老和OA是獨立的過程，因此年齡是許多促成因素之一[2]。因為OA歷來被描述為軟骨疾病，所以關于OA老化的大多數研究都集中在軟骨組織上[3]。最近，已經提出OA作為整個關節的疾病，提出了對軟骨下骨的嚴重改變以及低度全身和局部炎癥關注[4]。OA的病理變化導致整個關節的生理平衡中斷，骨異常包括軟骨下板硬化、骨髓病變和骨贅的形成，這些都是間歇性軟骨下骨重建的結果，其將OA的這一方面與OP聯系起來[5]。盡管如此，較高的BMD并不能降低骨質疏松性骨折的風險，因為骨關節炎患者骨骼中骨小梁分離減少和骨小梁數量增加的結構優勢與骨關節炎相關因素如姿勢不穩和肌肉減弱相抵消。本研究就絕經后骨質疏松癥合并膝關節骨性關節炎患者骨密度、血清代謝指標以及炎癥因子進行研究分析，進一步了解兩者之間的關系。

1 材料和方法

1.1 研究對象

這項前瞻性研究隨機選擇了2017年3月至2018年2月在西安交通大學附屬漢中三二○一醫院就診且患有骨質減少或骨質疏松癥合并有癥狀的中度膝關節骨性關節炎的絕經后婦女。年齡超過55歲的絕經后女性患者接受了DXA骨密度儀在髖關節或腰椎處進行的骨密度檢查，且BMD檢測結果符合骨質疏松癥診斷標準(T≤-2.5 SD)。排除新骨折或腕骨骨折以及患有肌肉骨骼系統的炎性疾病或骨關節炎急性發作的患者、短期內接受非甾體類抗炎藥物的患者、輕度和重度骨性關節炎或嚴重影響活動的患者以及已經接受骨質疏松癥治療或可能對骨量有不利影響的其他疾病(炎性腸病)的患者。所有參與者均簽署了知情同意書。

1.2 方法

使用DXA骨密度儀(Discovery-W; Hologic Inc.，USA)在受試者左髖和腰椎(L1～4)部位測量BMD(g/cm2)。DXA由專業的技術人員操作，受試者處于仰臥位。對于左髖和腰椎，研究中允許的最大百分比變異系數分別為2.5%和1.8%。在預測試中滿足該目標的技術人員可以進行DXA掃描。采集受試者早晨空腹靜脈血10 mL，離心取血清，置-20 ℃冰箱保存待測。使用羅氏自動電化學發光系統(Roche Diagnostics Gmbh，Germany)快速測量骨代謝相關因子，包括骨鈣素(BGP)、血清抗酒石酸酸性磷酸酶異體(TRACP-5b)、骨堿性磷酸酶(BAP)及I型膠原交聯C末端肽(CTX-1)和炎癥因子白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉化生長因子-β1 (TGF-β1)及白細胞介素-10(IL-10)。BGP測定中和測定間變異系數(CV)分別為5.6%和8.0%，TRACP-5b為2.9%和4.0%，BAP為2.3%和2.8%，CTX-1分別為2.5%和3.5%，IL-6分別為2.9%和3.8%，TNF-α分別為2.3%和3.6%，TGF-β1分別為2.4%和3.7%，IL-10分別為2.1%和3.8%。試劑盒由美國R&D Systems公司提供，具體操作步驟按照廠家說明書進行。

1.3 統計學處理

2 結果

根據T值，參與者被分為非骨質疏松癥(T >-2.5 SD)和骨質疏松癥(T≤-2.5 SD)。共有78例絕經后骨質疏松癥患者、75例絕經后骨質疏松癥合并膝骨性關節炎患者及76例膝骨性關節炎患者納入本研究。將上述患者分為骨質疏松癥組(OP組)、膝骨性關節炎組(KOA組)及骨質疏松癥合并膝骨性關節炎組(OPA組)。OP組患者年齡為(61.3±5.0)歲，絕經時間為(11.6±3.2)年；KOA組患者年齡為(61.2±5.1)歲，絕經時間為(11.5 ±3.2)年；OPA組患者年齡為(61.3±4.9)歲，絕經時間為(11.4±3.4)年；3組患者一般基線資料比較具有可比性(P>0.05)。

受試者的腰椎(L1～4)及左髖部的BMD檢測結果如表1所示。雙能X線骨密度儀的檢測結果顯示KOA組的骨密度總體均較高，顯著高于OP組和OPA組(P<0.05)；而OPA組的骨密度在3組中最低，顯著低于OP組和KOA組(P<0.05)。這表明OP合并OA時患者的骨密度會進一步降低。

血清骨代謝指標檢測結果如表2所示。3組中，OPA組的女性骨轉換速度最快，合并最高的BAP、BGP、CTX-1及TRACP-5b水平；而KOA組的骨代謝指標的水平較OP組顯著降低(P<0.05)；這表明OP合并OA時患者的骨轉換會進一步加快。

血清炎癥因子檢測結果如表3所示。三組中OPA組的IL-6、TNF-α、IL-10水平最高，而TGF-β1水平最低；和OP組，KOA組比較差異顯著(P<0.05)；OP組也具有較高的IL-6、TNF-α、IL-10水平和較低的TGF-β1水平。

表1 三組患者骨密度比較Table 1 Comparison of BMD among the

注：與OP組比較，*P<0.05;與KOA組比較，#P<0.05。

表2 三組患者骨代謝指標比較Table 2 Comparison of bone metabolic indexes among

注：與OP組比較，*P<0.05;與KOA組比較，#P<0.05。

表3 三組患者細胞因子水平比較Table 3 Comparison of cytokine levels among the

注：與OP組比較，*P<0.05;與KOA組比較，#P<0.05。

3 討論

骨質疏松癥(OP)和骨關節炎(OA)是兩種對老年人生活質量具有嚴重影響的常見疾病。骨質疏松癥為骨質流失和骨微結構退化導致的骨質脆性和骨折風險的增加，是全身性疾病。骨關節炎是一種疾病，其表現出關節軟骨的退行性改變以及骨和其他結締組織的增生。雖然OP和OA與骨骼、軟骨代謝和身體老化過程密切相關，但它們通常被認為是兩種完全不同的疾病。以往的研究發現，老年股骨頭切除患者可保持良好的股骨頭關節軟骨質量，而OA患者可保持較好的股骨的骨量[6]。隨后的研究還發現，患有髖關節或膝關節骨性關節炎的患者比正常人和OP患者的骨質量和周圍骨質量更高[6]。近年來，不斷有學者提出兩者關系密切，有一定的聯系，骨質疏松狀態會影響膝骨性關節炎的進展，骨質疏松是膝骨性關節炎重要的危險因素[7-8]。研究表明OA與較高的BMD相關，而其他研究表明高BMD可降低OA的進展風險[9]。因此，OA與BMD之間的關系是復雜的，骨代謝在兩者的病理生理學中起作用。

骨質疏松癥的特征是低骨量和持續增加的骨折風險，通過雙能X射線吸收測定法(DXA)檢測到的低BMD來診斷骨質疏松癥。傳統上可以通過標準關節X線片觀察骨贅、骨硬化、關節間隙狹窄和有或沒有臨床癥狀的囊腫存在進行OA診斷[10]。用于診斷OA的方法對變化相對不敏感，并且沒有描述哪些患者具有更加明顯且加重的疾病。目前已知OA是一種全關節疾病，其在關節周圍和內部的不同組織之間相互作用[11]。骨轉換的生化標志物可以作為比射線照片更有利于觀察OA進展且具有特異性和敏感性的標志物或治療療效的評價。已有研究描述了OA動物模型和人體中發現與關節密切相關的幾種生化標志物[12]。潛在的標志物是在骨重塑過程中產生或在骨重吸收或形成過程中釋放的標志物，以及對骨代謝很重要的因子如維生素D、PTH、磷酸鹽、鈣、性激素、細胞因子[9]。此次研究顯示OP及KOA患者血清骨代謝指標BAP、BGP、CTX-1及TRACP5b的水平都有不同程度減低，而OP合并KOA患者BAP、BGP、CTX-1及TRACP5b的水平顯著低于OP、KOA患者，這表明OP及KOA患者的骨代謝都有不同程度減低，而OP合并KOA患者骨轉換進一步減低，這對這類患者骨密度減低有進一步補充。

細胞因子是參與OA發病機制的最重要的因素之一。它們通過促進分解代謝和參與關節的破壞，最大程度上對關節的自身和周圍組織的代謝進行干擾。它們在OA的發病機制中發揮的關鍵作用是這些炎癥因子直接對大多數關節內細胞的代謝影響以及通過細胞內信號轉導的途徑對細胞因子、酶以及其他炎癥化合物的產生影響。在這類細胞因子有的許多代表，最重要的是IL-10，TNF-α，IL-6，也是三種常見的細胞因子，它們在OA患者的軟骨和滑膜中升高，導致軟骨細胞凋亡的刺激因子[13]。轉化生長因子β1(TGF-β1)是超級細胞因子家族的成員，調節許多重要的骨骼過程。TGF-β1信號傳導已在骨骼中進行廣泛研究，TGF-β1涉及骨形成的各個階段，例如成骨細胞的募集和刺激；目前，TGF-β1被認為在OA的發病機理中起作用，OA動物模型中的TGF-β1可以抑制了關節軟骨的退化；而且，發現TGF-β1在破骨細胞活性增加期間被激活[13]。OP合并KOA患者各種炎性細胞因子高水平表達，刺激破骨細胞增殖及分化，同時提高成骨細胞活性，增加了破骨作用，進一步加重病情[14]。此次研究發現在OA合并絕經后OP時，患者血清中的IL-6、TNF-α、IL-10水平最高，而TGF-β1水平最低，可能的原因是OA和OP都與免疫有關，這些炎癥因子均會加重OA和OP，因此關注這類病人免疫異常也是非常重要的。

總的來說， OP合并KOA患者的骨密度、骨代謝指標以及細胞因子水平較OP及KOA患者有所不同，其中細胞因子水平顯著升高。因此關注這類患者的治療時要注意其免疫的調節、了解它們的特征，對進一步治療OP合并KOA患者有一定的指導意義。