中性粒細胞計數與淋巴細胞計數的比值與骨質疏松癥相關性的研究

高坤 余偉吉 李全 莫其農 楊金龍 賴錦泉 張吉亮 吳益宏 林展鵬 曹亞飛*

1.深圳市中醫院骨傷科，廣東 深圳 518000 2.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，廣東 深圳 518100

骨質疏松癥已逐漸成為一項公共健康問題。據統計，在世界范圍內大約有2億的骨質疏松患者，且該數字正逐年增加[1]。骨質疏松癥是骨代謝疾病，骨骼的骨量減少、骨折發生的風險升高[2]。在骨質疏松的患者中，約三分之一的為絕經后婦女。該類人群發病率高，多是由于老年女性卵巢功能下降、雌激素的分泌缺乏、導致骨量大量丟失[3]。一些炎癥疾病，例如系統性紅斑狼瘡、風濕性關節炎、腸炎、腹腔炎癥、膽囊炎、慢性阻塞性肺炎，均被證實與骨吸收有關。許多研究證實促炎因子，例如IL-1、TNF-α、IL-6、IL-11、IL-15，能夠刺激破骨細胞的骨吸收[4-6]。破骨細胞與巨噬細胞集落刺激因子和促炎因子之間的聯絡能解釋炎癥與骨質疏松的關系。

早期診斷、早期干預對于預防骨質疏松及其引發的并發癥極其重要。但目前其診斷主要依靠影像學檢查，診斷效果不理想，現急需一項簡便的、早期監測的預測指標。最近很多炎癥及免疫疾病的研究中發現，中性粒細胞與淋巴細胞比例(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)對于疾病的診斷具有早期預測的功能[7-8]，且具有檢測方便、便宜、穩定的優點。NLR也許能夠反映骨質疏松過程中激活的中性粒細胞與淋巴細胞的情況，但目前在骨質疏松癥中尚未見報道。

因此本研究的開展，目的是研究NLR與骨質疏松病的關系，評價其與其他實驗室指標的相關性。另外比較NLR和CRP對于骨質疏松患者的診斷價值。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2018年8月于我院骨傷科住院，被診斷為骨質疏松癥的患者，總共87例。選取80例我院體檢的正常人為對照組。兩組受試者的年齡、性別、體重差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 納入及排除標準

納入標準：嚴格按照中國人骨質疏松癥診斷標準專家共識(第三稿·2014版)作為入選標準。排除標準：患有高血壓、糖尿病、病理性骨折、惡性腫瘤及合并可能導致繼發性骨質疏松的疾病，如內分泌疾病(甲亢、甲旁亢、庫欣綜合征)、慢性胃腸疾病、免疫疾病、血液病、結締組織疾病、感染等。

1.3 觀察指標

觀察年齡、體重、性別、白細胞數、紅細胞數、淋巴細胞數、中性粒細胞數、單核細胞數、血小板數、血紅蛋白量、血沉、CRP、骨密度值，計算NLR水平。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0軟件進行統計學處理，計數資料采用計數及比例表示，計量資料采用均數±標準差表示，分類資料用卡方檢驗，連續性資料用獨立樣本t檢驗，相關性檢測采用Pearson檢測，診斷價值采用ROC曲線，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者和對照組的基本特征

骨質疏松患者以女性患者居多，其白細胞、中性粒細胞、單核細胞較對照組明顯升高，骨密度值、淋巴細胞水平明顯降低，差異具有統計學意義(P<0.05)。CRP水平較正常范圍升高，血沉、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、尿酸均在正常值范圍內(表1)。

2.2 骨質疏松患者NLR和CRP的水平

如表1所示，骨質疏松患者NLR水平(2.23±1.65)明顯高于正常對照組水平(1.56±0.54)，差異具有統計學意義(P<0.05)。CRP水平(10.27±9.34)mmol/L高于正常范圍值(0～5 mmol/L)。

2.3 NLR的診斷價值

通過ROC曲線對NLR的診斷價值進行了分析，NLR的AUC面積為0.747，cut-off值為0.436，靈敏度為0.629，特異性為0.807 (95%CI: 0.682～0.813)具有較高的診斷價值(圖1)。

2.4 NLR與CRP、ESR、BMD的相關性

NLR與CRP、ESR呈正相關性(r=0.324、0.305，P<0.05)，與BMD呈負相關(r=-0.250，P<0.05)，與年齡無明顯相關性。且NLR與CRP的相關性優于與BMD相關性(見表2)。

3 討論

骨質疏松癥是與年齡相關的骨代謝失調疾病，在該過程中成骨細胞的骨重建與破骨細胞的骨吸收之間的平衡被打破。骨重建和代謝的過程中，激素、生長因子、白介素和其他的炎性因子扮演重要角色[5]。炎癥疾病和骨質疏松的密切關系已經在很多的研究中被證實，包括風濕性關節炎、腎炎、系統性紅斑狼瘡等。破骨細胞的激活能夠介導炎性環境的形成，炎性細胞因子能夠促進中性粒細胞核因子κB受體活化因子配體(RANKL)的表達，RANKL調控的信號通路在破骨細胞形成及骨吸收的過程中扮演著重要角色。激活的中性粒細胞表達RANKL，對促進破骨細胞的骨吸收起到作用[9-10]。NLR已經在很多炎性疾病、腫瘤疾病、免疫疾病里被證實具有診斷價值，但在骨質疏松疾病中尚未有報道[11-12]。

表1 患者和對照組的基本特征Table 1 Basic characteristics of patients and controls

表2 NLR與其他指標相關性Table 2 The correlation between NLR and the other variables

圖1 ROC曲線檢測NLR的診斷價值Fig.1 ROC detects the diagnose value of NLR

筆者的研究證實，與正常對照組相比，骨質疏松患者NLR明顯升高。猜測其可能的機制是慢性炎癥疾病和雌激素缺乏在骨質疏松癥中扮演關鍵作用。骨質疏松癥在很多炎癥疾病常見，如多發性關節炎、系統性紅斑狼瘡(SLE)、血液系統疾病、炎癥性腸病[14]。在骨質疏松癥患者中，很多炎性細胞因子水平升高，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-7、IL-11、IL-15、IL-17等[9-16]。細胞因子的變化能夠促進雌二醇(E2)抑制骨吸收和生長因子水平，促進T細胞活化[15-17]。E2對骨細胞的作用是通過雌激素受體α(ER-α)介導[18]，E2誘導破骨細胞凋亡，同時抑制成骨細胞凋亡[19]。E2缺乏所導致的細胞因子的上調，如IL-1、IL-7、TNF-α、干擾素(IFN)-γ和IL-6，有助于破骨細胞的活化。有研究表明更年期后雌激素缺乏導致OPG下調，促進骨骼局部炎癥的發生[15]。雌激素缺乏促進炎性細胞因子的表達，反過來炎性因子表達增加又會促進破骨細胞的活性導致更嚴重的骨量流失。有研究證實老年2型糖尿病骨質疏松癥患者NLR水平升高，與骨密度相關，表明炎癥可能在骨重建中發揮著重要的作用[21]。NLR升高預示著骨質疏松癥患者慢性活動性炎癥的增強。本研究發現，NLR對骨質疏松具有較高的診斷價值，通過ROC曲線發現，NLR的診斷值為0.747，具有較高的診斷效能。

C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)是系統性炎癥急性期的標志蛋白。CRP是由肝臟分泌的pentraxin家族的一員，通常是由一系列的炎性因子刺激所引起的釋放。CRP與許多疾病的關系已經被證實，例如心血管疾病、肝硬化、糖尿病、癌癥等。既往研究中發現，CRP是所有骨折中獨立的風險因子，CRP與BMD之間明確相關[20-21]。Koh等[22]研究證實BMD較低的骨質疏松患者中CRP水平高于韓國正常女性。此次研究發現NLR與CRP、ESR、BMD有明顯相關性，其中與CRP的相關性大于與BMD及ESR的相關性。

本研究具有一定的局限性，首先該研究為一項單中心研究，納入病例數量一般。其次，本研究缺少機制研究，不能解析NLR水平升高的分子機制。因此接下來將拓展該項研究，納入更多的醫療中心和病例數，且加強基礎實驗研究，從分子機制上解析NLR水平升高的原因。

綜上所述，本研究發現骨質疏松患者NLR水平明顯升高，且具有較高的診斷價值，與CRP、ESR、BMD相關，與CRP的相關性優于與BMD及ESR的相關性。通過本研究，證實NLR能夠對骨質疏松癥的發生具有預測診斷的能力，對臨床具有一定指導作用。