海洋環肽stylissamide Ⅰ的全合成研究

陸東濤，劉 超，秦路平，鄒 燕

(海軍軍醫大學：a.長海醫院藥材科,b.藥學院，上海 200433)

海洋天然產物因有其獨特的化學結構和良好的生物活性，許多課題組都致力于從其中尋找具有潛在藥理活性的先導化合物，迄今為止，許多化合物已經成為藥物化學研究的熱點[1-2]。在海洋天然產物中，環肽是有著獨特藥理活性和生物化學特性的一類化合物[3-4]。這類化合物因其特殊的穩定性和選擇性，能夠有效地模仿蛋白表位來干擾蛋白-蛋白間相互作用，體現出較高的臨床治療價值[5]。與傳統直鏈肽相比，環肽類化合物具有結構穩定、脂溶性高、穿膜性強、體內半衰期長等優點[6-8]，使其在抗結核[9]、抗菌[10]、抗病毒[11-12]、抗腫瘤[13]、抗炎[14-15]等藥物的研發中發揮著無可替代的重要作用。

Stylissamide是從Stylissa屬海綿中分離得到的一類富含脯氨酸殘基的環肽化合物，自2007年Schmidt等[16]從Stylissacaribica中分離得到stylissamide A以來，已經先后從該屬海綿中得到一系列類似環肽化合物，該系列環肽表現出抗腫瘤和抗菌等多種生理活性[17-18]。Stylissamide Ⅰ是由Kubota等[19]從日本沖繩海綿Stylissasp.樣品中提取純化得到的環七肽化合物，經過高分辨電噴霧質譜以及二維核磁等技術表征，明確其序列為Cyclo-(Pro-Pro-Val-Pro-Tyr-Tyr-Tyr)，結構如圖1所示。進一步研究發現，stylissamide Ⅰ對Aspergillusniger顯示出較好的抑制活性，是具有開發前景的抗真菌藥物先導化合物。然而，單純依靠從天然產物中分離純化得到stylissamide Ⅰ很難滿足對其藥理活性和構效關系等進一步研究的需要，并且也無法對其開展結構優化和修飾等研究。因此，一種高效簡便的全合成方法是十分必要的?！?br>