一種含青刺果油等提取物的潤膚劑改善兒童特應性皮炎緩解期臨床癥狀的多中心、隨機、平行對照臨床研究

路坦 王珊 王榴慧 李萍 舒虹 申春平 吳瑤 羅珍 繆麗敏 王紅兵 焦磊 田晶 彭曉霞 趙牧童 劉盈 聶曉璐 馬琳 何黎

1首都醫科大學附屬北京兒童醫院皮膚科100045；2復旦大學附屬兒科醫院皮膚科，上海201102；3深圳市兒童醫院皮膚科518038；4昆明市兒童醫院皮膚科650000；5昆明醫科大學第一附屬醫院皮膚科650032；6首都醫科大學附屬北京兒童醫院循證醫學研究中心100045

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是兒童最常見的慢性、復發性、炎癥性皮膚病，病程慢性持續，尚無有效根治手段，因此對AD進行長期管理、減少復發是治療的關鍵。中國AD診療指南（2014版）［1］指出，外用潤膚劑有助于恢復皮膚屏障功能，減少發作次數和嚴重度。為了觀察皮膚屏障修護劑對兒童AD緩解期臨床癥狀的改善情況及疾病復發情況，我們在全國5家醫院開展一項用一種含青刺果油等提取物的潤膚劑對改善2～12歲AD患兒緩解期臨床癥狀的多中心、隨機、平行對照臨床研究。

對象與方法

一、研究對象

2017年12月至2018年9月由首都醫科大學附屬北京兒童醫院聯合復旦大學附屬兒科醫院、深圳市兒童醫院、昆明市兒童醫院、昆明醫科大學第一附屬醫院，進行多中心、隨機、平行對照臨床研究。

1.AD患兒入選標準：①符合Williams診斷標準［2］；②疾病嚴重程度為中度，即濕疹面積及嚴重度指數（eczema area and severity index，EASI）為7.1～21.0分［3］；③年齡2～12歲，性別不限；④受試者監護人自愿在整個研究期間按醫生指導給受試者使用受試品，并簽署知情同意書。

2.排除標準：①處于急性發病期，且有糜爛、滲出、繼發感染的患兒；②目前正在參加其他臨床研究或3個月以內參加過其他臨床研究的患兒；③入組前7 d內使用潤膚劑；入組前14 d內接受外用藥物治療，包括鈣調磷酸酶抑制劑、糖皮質激素制劑及抗組胺類藥物的患兒；④在入組前4周內接受非固醇類免疫抑制劑或紫外線治療，系統使用糖皮質激素制劑及抗組胺藥物；⑤患有嚴重心、肝、腎疾病、免疫系統損傷性疾病或有惡性腫瘤病史者；⑥在需要治療區域有除AD以外其他皮膚病的患兒；⑦已知對糠酸莫米松乳膏或受試品潤膚劑過敏者；⑧受試者依從性不好，或已知不能準時參加訪視，或不愿意在研究期間遵守研究方案安排者。

3.剔除標準：①經復核不符合入選標準或符合排除標準者；②受試者監護人撤回知情同意書；③違反臨床方案者；④受試者依從性差，主動退出研究；⑤試驗中出現嚴重不良反應終止治療者；⑥研究者認為患者不再適合繼續完成臨床試驗者。

本研究經中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號CHiCTR-IOR-17014093），通過首都醫科大學附屬北京兒童醫院醫學倫理委員會批準（［2017］-Y-004-C），所有研究對象均由家長或法定監護人簽署知情同意書。

二、研究方法

1.分組：采用隨機數字表法，用計算機產生隨機數存放于密封的不透明信封中，每例患者納入后拆開一個信封，獲得的隨機數除以2，余數1為試驗組，余數0為對照組。將受試者隨機分為2組，以1∶1比例隨機進入試驗組及對照組。

2.研究設計：研究分為急性期及緩解期。急性期：試驗組及對照組皮損處均外用糠酸莫米松乳膏［商品名艾洛松，5 g/支，拜耳醫藥（上海）有限公司，國藥準字H19991418］每天1次，全身均外用一種含青刺果油等提取物的潤膚劑（以下簡稱潤膚劑，商品名薇諾娜寶貝舒潤滋養霜，150 g/支，昆明貝泰妮生物科技有限公司）每天2次，每2周隨訪1次，使用2～4周，直至訪視時研究者整體評分（investigator′s global assessment，IGA）≤1分［4］，可進入緩解期，否則退出觀察繼續治療。緩解期：試驗組停用糠酸莫米松乳膏，繼續全身使用上述潤膚劑每天2次，連用12周；對照組停用藥物及潤膚劑。

3.有效性評價：分別于緩解期第4、8、12周進行訪視，評估患兒的IGA、EASI評分改善情況和復發情況以及生活質量評分改善情況。訪視日期不固定，于當周內訪視。進入緩解期7 d內IGA≥2分視為治療失敗；進入緩解期7 d后IGA≥2分視為皮損復發。如復發可提前進行訪視，中止試驗。

（1）主要療效指標：①緩解期復發率（緩解期復發人數/完成訪視人數×100%）；②緩解期平均復發時間；③緩解率（沒有復發即定義為緩解）。

（2）次要療效指標：緩解期每次訪視時EASI評分［3］、生活質量評分［采用兒童皮膚病生活質量指數（children′s dermatology life quality index，CDQOL）評估］［5］。

4.安全性評價：每次就診和隨訪時觀察和記錄受試品潤膚劑使用后不良事件。

三、統計學分析

采用ACCESS 2010數據庫，統計分析采用SAS 9.4軟件。主要療效指標和次要療效指標均采用全分析集（full analysis set，FAS）和符合方案集（per protocol set，PPS）進行統計分析。正態分布的連續性資料采用±s表示，且兩組間差異分析采用t檢驗；非正態分布資料采用中位數M（P25，P75）表示，并采用Wilcoxon秩和檢驗分析；組間無序分類資料差異分析采用χ2檢驗、校正χ2檢驗或Fisher精確檢驗；生存率分析采用Kaplan-Meier法，不同的治療方案對AD患兒緩解期復發的影響采用Cox回歸分析。

由于EASI和CDQOL評分不符合正態分布且無法進行有效轉換，故將EASI和CDQOL按照四分位間距轉換為分類變量。且本研究主要探討潤膚劑對緩解期患者的病情及生活質量影響，隨訪后期（第8周及12周）復發患兒數量多，復發后不對患兒繼續隨訪，因此后期試驗組與對照組比較與基線資料差異較大，可能存在隨機后混雜因素，故未對該時間點EASI及CDQOL進行分析。而第4周患兒復發數量少，與基線資料無明顯差異。因此，采用Logistic回歸分析試驗組與對照組在緩解期第4周時EASI和CDQOL評分位于不同四分位的優勢比（OR）。所有統計檢驗均采用雙側檢驗，P≤0.05認為差異有統計學意義。

結 果

一、一般資料

本研究5個中心按納入標準納入2～12歲中度AD患兒384例，按排除標準排除87例，共入組中度AD患兒297例（FAS集），試驗組148例，對照組149例。281例入安全集（safety set，SS），試驗組136例，對照組145例。297例AD患兒中，31例違反方案，266例納入PPS集，試驗組132例，對照組134例。失訪46例，試驗組18例，對照組28例，脫落率為17.3%（46/266）。

PPS集中，試驗組男71例，女61例，年齡（5.44±2.65）歲，基線EASI評分9.35（8.20，11.65）；對照組男72例，女62例，年齡（4.92±2.47）歲，基線EASI評分9.85（8.10，12.10）。兩組年齡、性別比例、基線EASI評分等差異均無統計學意義（年齡：t=1.48，P=0.14；性別：χ2＜0.01，P=0.99；基線EASI：Z=-1.89，P=0.06）。

二、緩解期復發情況比較

1.復發率：PPS集中試驗組114例完成隨訪，復發47例，復發率為41.23%；對照組106例完成隨訪，復發84例，復發率為79.25%。試驗組復發率低于對照組（χ2=32.96，P＜0.001）。

2.平均復發時間：試驗組復發時間為（61.99±2.80）d，對照組為（39.17±2.54）d。試驗組長于對照組（t=6.03，P＜0.001）。

3.緩解期生存分析：Kaplan-Meier生存曲線見圖1。Log rank檢驗顯示，試驗組復發風險顯著低于對照組（χ2=32.02，P＜0.001）。調整年齡、性別后進行Cox回歸分析發現，試驗組復發風險是對照組的0.35倍（HR=0.35，95%CI：0.24～0.51，P＜0.01）。

三、緩解期未復發者臨床癥狀比較

試驗組及對照組EASI及CDQOL評分如表1所示。對PPS數據集中處于緩解期且尚未復發的受試者進行分析，緩解期第4周時試驗組患者EASI評分位于P50～P75、P75～P100的風險是對照組的0.42、0.25倍（95%CI分別為0.20～0.86、0.12～0.54），差異有統計學意義（P=0.02、＜0.01）。第4周時試驗組患者CDQOL值位于P75～P100的風險是對照組的0.33倍（95%CI為0.17～0.65），差異有統計學意義（P＜0.01），見表2。

四、安全性評價

采用SS集分析，整個研究期間（包括急性期和緩解期）試驗組與對照組不良事件發生率分別為32.35%（44/136）和24.83%（36/145），差異無統計學意義（χ2=1.95，P=0.16）。不良事件主要包括呼吸道疾病（咽炎、扁桃體炎、支氣管炎、肺炎等）、發熱、消化道疾病（腹瀉、嘔吐、消化不良）、過敏性鼻炎、哮喘等，均判斷為與潤膚劑肯定無關或可能無關。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線分析試驗組與對照組特應性皮炎患兒緩解期復發風險

表1 兩組特應性皮炎患兒緩解期濕疹面積及嚴重度指數（EASI）和兒童皮膚病生活質量指數（CDQOL）［中位數M（P25，P75）］比較

表2 Logistic回歸分析兩組特應性皮炎患兒緩解期第4周濕疹面積及嚴重度指數（EASI）和兒童皮膚病生活質量指數（CDQOL）的差異

研究期間兩組外用潤膚霜部位均未出現紅斑、風團、水皰等新發皮疹或灼熱、刺痛、瘙癢等不適癥狀，兩組均未出現嚴重不良事件。

討 論

AD常自嬰兒期發病，部分患者延續終生，患兒可因慢性復發性濕疹樣皮疹、嚴重瘙癢、睡眠缺失、飲食限制以及心理社會因素而嚴重影響生活質量，同時也給患者和家庭帶來巨大的社會經濟負擔。AD復發也是困擾臨床醫生及患者的重要問題。近年來國內外多項指南均將潤膚劑的使用作為AD的基礎治療［6-7］，長期外用潤膚劑有助于恢復皮膚屏障功能［8-9］。潤膚劑不僅能減少水分蒸發，還能修復受損的皮膚，形成穩定皮膚屏障的“磚墻結構”，減弱外源性不良因素刺激，從而減少疾病發作次數和嚴重程度［10］，有效預防AD復發。

受試品潤膚劑含有青刺果、馬齒莧、牛油果樹果脂、神經酰胺等成分，具有高保濕、抗炎、抗刺激、修復皮膚屏障功能的作用［11］。既往有研究顯示［12］，含馬齒莧及牛油果樹提取物的醫學護膚品具有輔助治療AD的臨床療效，且安全性好。本研究結果顯示，在AD患兒緩解期中，潤膚劑的使用一方面可顯著減少AD復發率，延長AD復發時間，另一方面，對于尚未復發者也可以改善皮損狀態（降低EASI評分），并提高生活質量。

本研究期間不良事件發生率較高，這些不良事件均為兒童常見內科疾病，部分疾病如過敏性鼻炎、哮喘為AD常伴隨的疾病表現。因本研究觀察周期較長（最長達4個月），兒童發生呼吸道或消化道疾病較為常見，且大多為輕度，在不影響AD治療的情況下內科予以適當處理后均好轉痊愈。而且，內科經治醫師與研究者共同判斷這些不良事件均“與潤膚劑肯定無關”或“可能無關”，故并不影響受試品潤膚劑本身良好的安全性評價。

總之，本研究結果顯示，對兒童緩解期AD進行常規潤膚劑維持治療可以顯著降低AD復發風險、改善臨床癥狀。

利益沖突研究所用藥物及資金由申辦方昆明貝泰妮生物科技有限公司提供，但其未參與具體研究實施及結果分析。所有作者均聲明不存在利益沖突