鹽酸氫嗎啡酮硬膜外超前鎮痛用于前列腺電切手術的效果及機制*

余清文,蔣玲， 何祥**

(1.樂山市中醫醫院， 四川 樂山 614000； 2.貴州省人民醫院， 貴州 貴陽 550002)

良性前列腺增生癥常見于老年男性患者，臨床常采用經尿道前列腺電切術(TURP)治療，該手術具有術中創傷小、術后恢復快、并發癥較少等優點[1]，但是術后仍有30%～73%的患者存在明顯疼痛[2]。術后疼痛能夠引起機體明顯的應激反應，引起細胞炎癥因子的釋放，進而阻礙機體的恢復[3]。超前鎮痛能夠在手術對患者造成傷害性刺激前進行干預，可以減輕患者術后疼痛和因疼痛刺激導致的應激反應[4]。鹽酸氫嗎啡酮是一種半合成的嗎啡類衍生物，具有強效鎮痛、起效時間短等優點，可用于超前鎮痛治療[5]。目前關于鹽酸氫嗎啡酮硬膜外超前鎮痛的研究較少，本研究通過椎管內給予行TURP術患者氫嗎啡酮進行超前鎮痛，探討其對患者圍術期血流動力學、疼痛介質、炎癥因子、應激反應及鎮痛效果的影響，評價其安全性和應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年3月-2018年1月行等離子前列腺電切術的前列腺增生癥患者100例，運用隨機數字表分為對照組與觀察組，每組50例。對照組患者年齡(60.78±6.51)歲，體質量(57.30±0.56) kg，合并高血壓10例、糖尿病5例；觀察組患者年齡(61.45±5.15)歲，體質量(55.30±0.34)kg，合并高血壓12例、糖尿病7例。納入標準：符合前列腺增生的診斷，未患有其他嚴重的合并癥，美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級。排除標準：惡性腫瘤或嚴重合并癥患者、家屬不同意此次研究的患者。兩組患者的年齡、體質量、合并癥等一般情況比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；本研究經醫院倫理委員會批準，入組患者知情同意。

1.2 麻醉及鎮痛方法

患者均常規吸氧，監測心電圖、脈搏氧飽和度及血壓，開放靜脈通路，給予復方乳酸鈉林格液5 mL/(kg·h)。于L2～3 或 L3～4進行穿刺，向頭部方向置管，給予0.75%等比重羅哌卡因15 mg，將麻醉平面控制在T8以下。在手術開始前，對照組從硬膜外導管內給予生理鹽水5 mL，觀察組從硬膜外導管給予鹽酸氫嗎啡酮0.3 mg(加生理鹽水至總量5 mL)。若手術時間超過1 h則追加2%利多卡因5 mL。術中可通過靜脈注射阿托品和麻黃堿糾正心動過緩以及低血壓，術畢拔出硬膜外導管。若術后鎮痛效果不佳(VAS≥3分)時靜脈注射地佐辛0.1 mg/kg補救。

1.3 觀察指標

記錄兩組患者麻醉前(T0)、麻醉后10 min(T1)、手術結束時(T2)、手術結束后24 h(T3)的平均血壓(MAP)，心率(HR)。同時于T2、T3兩個時間點進行VAS和Ramsay鎮靜評分。于T0、T2、T3是的取靜脈血，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測以下血清學指標：(1)疼痛介質，包括P物質(SP)、緩激肽(BK)、組織胺(HIS)；(2)炎癥因子，包括細胞白介素-6(IL-6)、IL-10、IL-1β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)；(3)應激激素，促腎上腺皮質激素(ACTH)、皮質醇(Cor)、腎上腺素(E) 和去甲腎上腺素(NE)。記錄術畢至術后24 h時地佐辛的用藥量。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 血流動力學

與T0時點相比，對照組患者T2、T3時點血壓明顯升高，T1、T2、T3時點心率明顯增快(P<0.05)，而觀察組患者各個時間點血壓、心率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組患者T2和T3時點MAP低于對照組(P<0.05)，在T1、T2、T3時點的心率低于對照組(P<0.05)。見表1。

指標組別T0T1T2T3MAP(mmHg)對照組92.01±5.1290.02±5.15112.65±4.12(1)109.03±4.43(1)觀察組93.12±3.1390.13±4.1795.71±6.13(2)93.78±5.14(2)HR(次/min)對照組74.05±2.1591.41±1.45(1)92.32±3.25(1)(2)89.13±1.89(1)(2)觀察組74.59±3.1875.76±2.12(2)76.32±3.76(2)76.48±2.13(2)

注：(1)與同組T0時點比較，P<0.05；(2)與同時點對照組比較，P<0.05。

2.2 血清疼痛介質

與T0時點相比，對照組和觀察組患者T2、T3時點血清SP、BK、HIS水平明顯增高(P<0.05)，但觀察組患者T2、T3時血清SP、BK、HIS水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者不同時點血清疼痛介質水平Tab.2 The comparison of pain media between two groups

注：(1)與同組T0時點比較，P<0.05；(2)與同時點對照組比較，P<0.05。

2.3 血清炎癥因子

對照組患者T2、T3時點血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平顯著高于T0時點(P<0.05)，觀察組患者T2、T3時點血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平顯著低于同時點對照組(P<0.05)。與T0時點比較，對照組患者血清IL-10水平僅在T3時點顯著升高(P<0.05)，觀察組患者血清IL-10水平在T2、T3時點都顯著性升高，且高于同時點對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者不同時點血清炎癥因子水平Tab.3 The comparison of inflammatory factor between two groups

注：(1)與同組T0時點比較，P<0.05；(2)與同時點對照組比較，P<0.05。

2.4 血清應激激素

與T0時點比較，對照組患者T2、T3時點血清ACTH、Cor、E及NE顯著升高(P<0.05)，觀察組患者T2、T3時點血清ACTH和T2時點Cor含量顯著升高(P<0.05)。觀察組患者T2、T3時點血清ACTH、Cor、E及NE明顯低于同時點對照組(P<0.05)。見表4。

指標組別T0T2T3ACTH(pmol/L)對照組15.13±1.2231.28±3.17(1)27.42±1.87(1)觀察組16.10±1.4226.14±0.98(1)(2)21.41±1.78(1)(2)Cor(mg/L)對照組220.12±14.17286.39±22.41(1)274.10±20.31(1)觀察組222.50±11.79259.07±13.56(1)(2)234.05±21.33(2)E(ng/L)對照組55.89±10.2172.23±12.89(1)74.31±11.54(1)觀察組54.23±12.7865.41±10.78(2)67.52±11.72(2)NE/(ng/L)對照組120.41±31.50186.01±25.61(1)176.32±21.30(1)觀察組122.16±21.50142.78±18.95(2)134.85±12.46(2)

注：(1)與同組T0時點比較，P<0.05；(2)與同時點對照組比較，P<0.05。

2.5 VAS疼痛及Ramsay 鎮靜評分

與對照組比較，觀察組患者T2、T3時點VAS疼痛評分顯著降低、Ramsay鎮靜評分的顯著升高(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者T2和T3時點的VAS疼痛和Ramsay鎮靜評分分)Tab.5 The comparison of VAS pain and Ramsay score between two groups

注：(1)與對照組比較，P<0.05。

2.6 地佐辛用量

在術畢至術后24 h期間，觀察組地佐辛補救用藥量顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

注：(1)與對照組比較，P<0.05。圖1 兩組患者術畢至術后24 h時地佐辛用量Fig.1 The comparison of doses of dezocine in two groups

3 討論

TURP雖然手術創傷小，但手術創傷、留置尿管、氣囊壓迫等操作往往使膀胱敏感性增加，多數患者會出現創口疼痛、膀胱陣發性痙攣、繼發性出血等并發癥，所以充足的鎮痛有助于保證手術的成功及促進患者盡早恢復[6]。超前鎮痛是在手術切皮前阻斷外周損傷沖動傳導至中樞的一種鎮痛方式，可通過減少創傷刺激傳入引起的外周或中樞敏化從而減輕術后疼痛[7]。臨床上行TURP患者多為老年人，且常伴有高血壓、糖尿病等并發癥，心血管代償能力較差[8]；同時硬膜外給藥主要作用于脊髓節段，對全身影響小，藥物劑量小，安全可靠[9]。因此在本研究選擇硬膜外給藥方式對行TURP患者行超前鎮痛。

鹽酸氫嗎啡酮是嗎啡的半合成衍生物，鎮痛強度是嗎啡的8～10倍，起效時間僅需10 min，是用于椎管內超前鎮痛的適合藥物[10]。研究證實，椎管內鹽酸氫嗎啡酮單次給藥超前鎮痛效果顯著，且其鎮痛效果優于嗎啡[11]。在本研究中行常規腰硬麻醉后，通過硬膜外導管給予鹽酸氫嗎啡酮進行超前鎮痛，結果顯示該鎮痛方式能夠明顯降低行TURP患者的VAS評分，顯著升高Ramsay評分，減少術后24 h內地佐辛補救用藥量，表明鹽酸氫嗎啡酮超前鎮痛在行TURP術中具有良好的效果。同時，對圍術期血壓和心率分析發現，對照組在術畢和術后24 h出現血壓的增高和心率的增快，而給予鹽酸氫嗎啡酮后并未影響血流動力學的變化，甚至有穩定血壓和心率的作用，這可能與鹽酸氫嗎啡酮超前鎮痛的作用有關。

機體疼痛的產生與疼痛介質的分泌密切相關，為了探討鹽酸氫嗎啡酮是否能夠直接抑制疼痛介質的產生，本研究對血清中SP、BK及HIS三種疼痛介質進行了測定。SP是一類速激肽，通過作用于周圍神經組織降低痛覺閾值引起疼痛[12]；BK是一種極強的致痛物質，能夠與周圍神經末梢組織中非神經細胞的受體結合促進傷害性刺激的傳入從而引起疼痛產生[13]；而HIS能夠在組織損傷部位顯著性增加微靜脈和毛細血管的通透性，誘導產生痛覺過敏[14]。本研究結果顯示：給予鹽酸氫嗎啡酮的患者雖然在術畢及術后24 h都出現了疼痛介質的顯著增加，但是其含量明顯低于對照組，表明鹽酸氫嗎啡酮超前鎮痛能夠減少疼痛介質的分泌從而減輕疼痛。

炎癥因子的大量分泌能夠參與疼痛的產生，而持續存在的疼痛又會刺激炎癥反應的激活。IL-6、IL-1β及TNF-α是重要的促炎因子，而IL-10是重要的抑炎因子。馬玉林等[15]研究表明，將鹽酸氫嗎啡酮用于術后硬膜外鎮痛能夠有效減輕TURP術后的炎癥反應。同樣在本研究中也發現，在術畢及術后24 h兩個時間點，對照組病人出現IL-6、IL-1β及TNF-α的升高，而給予氫嗎啡酮后這些炎癥因子的含量明顯低于對照組，其中IL-1β、TNF-α更是降低到了術前水平；同時氫嗎啡酮超前鎮痛也使得IL-10的含量顯著高于對照組，表明氫嗎啡酮椎管內超前鎮痛也能夠有效抑制TURP術導致的炎癥因子合成和分泌。

術后疼痛會引起機體強烈的應激反應，包括下丘腦-垂體-腎上腺皮質和交感-腎上腺髓質內分泌軸的激活，從而引起代謝平衡、炎癥反應、免疫反應的變化。ACTH及Cor含量的變化代表了下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸的激活程度，E及NE含量變化代表了交感-腎上腺髓質軸的激活程度[16-17]。在本研究中，對照組應激激素的含量在術畢及術后24 h明顯升高，這可能與術后疼痛引起的應激反應有關。而給予鹽酸氫嗎啡酮后能夠顯著性降低術畢及術后24 h血清應激激素的含量，表明術前椎管內給予鹽酸氫嗎啡酮能夠抑制疼痛從而減少術后應激反應。

綜上所述，椎管內鹽酸氫嗎啡酮超前鎮痛對前列腺電切術后患者具有良好的鎮痛效果和穩定圍術期血流動力學的作用，其機制可能與羥嗎啡酮超前鎮痛減少患者疼痛介質的產生、炎癥介質的分泌，抑制術后應激反應有關。