類風濕性關節炎與骨質疏松的中醫用藥規律及交互可視化分析

鐘麗雁 舒建龍

(廣西國際壯醫醫院風濕病科，南寧市 530000，電子郵箱916106658@qq.com)

類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)、骨質疏松雖為兩種不同疾病,但兩者均好發于女性，其中RA常見于35～50歲的女性，而女性絕經后激素水平下降易出現骨質疏松[1]。同時有學者認為繼發性骨質疏松是RA常見并發癥之一,而且是RA患者骨和關節受累的一種早期表現[2]。RA致殘率非常高，主要由骨侵蝕引起患者關節畸形、功能喪失所致。目前西醫尚無有效的藥物抑制骨破壞。而中醫藥治療RA 骨侵蝕療效較好，副作用小，逐漸成為研究的新熱點。近年來，中醫藥治療RA、骨質疏松的證治規律研究取得了顯著的進展，探索可同時治療這兩類疾病的中醫藥用藥規律，對于臨床具有一定的指導意義。本研究采用數據可視化處理，分析現代醫家治療RA及骨質疏松的用藥規律，以及兩種疾病“同治”的證據，以期為臨床治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源 由兩名研究人員在中國知網期刊數據庫(CNKI)、萬方數據庫、維普數據庫(VIP)、PubMed、Embase、博碩士學位論文數據庫、成果專利數據庫進行檢索，檢索時間為2000年1月1日至2018年6月30日。以“題名、關鍵詞、摘要”作為檢索入口，主要以“中醫藥”“類風濕性關節炎”“traditional Chinese medicine”“rheumatoid arthritis”為檢索詞。

1.2 文獻篩選標準 (1)納入標準：① 研究文獻的類型屬于臨床研究或專家經驗；② 研究對象經過臨床確診為RA或骨質疏松；③ 納入的方藥經過臨床研究結果療效確切。(2) 排除標準 ：① 未進行臨床研究的理論性探討或綜述研究；② 文獻中方藥不全、組成說明不清楚或者藥物劑量不清楚，經聯系文章作者后仍未獲得結果者；③ 研究結果提示療效不肯定；④ 動物實驗。(3) 剔除標準： ① 文獻中研究聯合有針灸推拿、中藥外治等治療方法，且不排除其對療效的影響；② 文獻中方劑非湯劑，如免煎劑、農本方等；③ 文獻題名雖不一致，但研究內容中方藥一致。

1.3 數據規范 參照第7版《中藥學》[3]對藥名進行標準化處理，如將姜半夏統一錄為半夏，將川斷統一錄為續斷。

1.4 數據錄入 將獲得的證型、方藥組成等資料錄入Excel 2013，建立數據集，由兩名研究人員獨立錄入審核，確保數據的準確性。

1.5 數據分析 采用SPSS Clementine 12.0軟件對信息進行關聯性分析，選用Apriori算法建立數據挖掘模型，最低條件支持度為14%，最小規則置信度為75%，最大前項數為3，提升度大于1.0；采用SPSS 21.0軟件對數據進行描述性分析、聚類分析；采用Cytoscape 2.7軟件進行藥物的交互作用可視化處理。

2 結 果

2.1 證型分布情況 最終納入180篇有關RA的文獻，共8 500例患者，RA主要證型為寒濕痹阻、肝腎虧虛、濕熱痹阻。見表1。最終納入102篇有關骨質疏松的文獻，共5 720例患者，骨質疏松主要證型為脾腎陽虛、肝腎虧虛、氣滯血瘀。見表2。

表1 RA證型分布

表2 骨質疏松證型分布

2.2 藥物使用頻次 在治療RA方面，共納入191首方劑，共221味藥，藥物使用總頻次為2 256次，平均藥物使用頻次為12次，使用頻數大于和等于12次的藥物見表3。在治療骨質疏松方面，共納入113首方劑，共136味藥，藥物使用總頻次為1 180次，平均藥物使用頻次為10次，使用頻數大于10次的藥物見表4。

表3 治療RA處方中使用頻數大于和等于12次的藥物

表4 治療骨質疏松處方中使用頻數大于10次的藥物

2.3 關聯分析結果 采用Apriori算法分別對RA類191首方劑、骨質疏松類113首方劑進行分析。在治療RA方面，共納入25條關聯規則藥物(見表5)；在治療骨質疏松方面，共納入22條關聯規則藥物(見表6)；對這些藥物進行Web圖分析，得到關聯網狀圖后進行調整(見圖1、圖2)。在治療RA方面，具有強關聯的藥物是白芥子、膽南星、金銀花、雷公藤、土鱉蟲、姜黃、海風藤、穿山龍、徐長卿；在治療骨質疏松方面，具有強關聯的藥物有牡丹皮、砂仁、續斷、半夏、巴戟天、女貞子。

表5 治療RA用藥的關聯規則表

表6 治療骨質疏松藥物的關聯規則表

圖1 治療RA藥物的關聯規則網狀圖

圖2 治療骨質疏松藥物的關聯規則網狀圖

2.4 聚類分析結果 對表3、表4中的高頻藥物分別進行系統聚類分析，得到冰柱圖(圖3、圖4)和樹狀圖(圖5、圖6)，結果提示治療RA及骨質疏松的藥物均以補腎助陽、活血通經、養陰生津藥為主。治療RA的藥物聚類成(乳香、沒藥……木瓜、土鱉蟲)(熟地黃、淫羊藿……雞血藤、白花蛇舌草)(蒼術、黃柏……赤芍、生地)(威靈仙、伸筋草……桂枝、白術)，治療骨質疏松的藥物聚類成(巴戟天、牡丹皮……麥冬、白芍)(全蝎、半夏……杜仲、牛膝)(三七、肉蓯蓉……枸杞、女貞子)(黨參、鱉甲……仙茅、補骨脂)。

圖3 治療RA的高頻藥物聚類冰柱圖

圖4 治療骨質疏松的高頻藥物聚類冰柱圖

圖5 治療RA的高頻藥物聚類樹狀圖圖6 治療骨質疏松的高頻藥物聚類樹狀圖

2.5 治療RA與骨質疏松藥物的交互中藥網絡圖 可視化處理后得到兩者藥物交互時使用情況的網絡圖(見圖7)；根據相互聯系程度,得到14組配伍藥物，連線越密,說明配伍的頻次越高。見表7。

圖7 治療RA與骨質疏松藥物的交互可視化網絡圖

表7 治療RA與骨質疏松的交互可視化藥物配伍關系

3 討 論

3.1 證型及藥物頻數分析 RA的證型主要為寒濕痹阻、肝腎虧虛、濕熱痹阻，骨質疏松則為脾腎陽虛、肝腎虧虛、氣滯血瘀，兩者均出現陽虛血瘀之證。藥物頻數分析結果顯示，治療RA使用較高頻次的藥物有當歸、甘草、桂枝、白芍等，其中當歸使用頻次達94次，治療骨質疏松使用較高頻次的藥物有熟地黃、淫羊藿、杜仲、仙茅，其中熟地黃使用頻次達66次，兩種藥物均以補腎壯陽、活血通經為主。

3.2 關聯性分析 在治療RA方面，共獲25條關聯藥物，關聯性較強的是穿山龍、徐長卿、海風藤、白芥子、膽南星、金銀花、姜黃、土鱉蟲、雷公藤；在治療骨質疏松方面，共獲22條關聯藥物，關聯性較強的是牡丹皮、女貞子、巴戟天、砂仁、續斷、半夏。關聯分析結果提示，在臨床上治療RA常用的關聯性較強的藥物為祛風除濕、活血通絡類，治療骨質疏松常用的關聯性較強的藥物為補腎壯陽、養血益陰類藥物。

3.3 聚類分析 由樹狀圖可見，中醫治療RA常用的藥物以補腎壯陽(黃芪、杜仲、牛膝)、活血化瘀通經(當歸、桂枝、川芎、雞血藤)為主,輔以祛風濕止痛(羌活、獨活、威靈仙)等,體現了治療以補腎壯陽、活血化瘀、祛風濕止痛的治則；中藥治療骨質疏松常用的藥物以補腎壯陽(淫羊藿、杜仲、補骨脂)、活血化瘀通經(全蝎、丹參)為主，輔以益氣養陰(熟地黃、黨參、麥冬)等，體現了治療以補腎壯陽、活血化瘀、益氣養陰的治則。每組聚類組合都有其適合的臨床癥狀及證型，需要醫者辯證選用。

3.4 交互式可視化分析 分析治療RA與骨質疏松藥物的交互式可視化分析網絡圖發現，藥物主要以補腎壯陽為主，兼以祛風除濕、活血通經、養陰生津，主要藥物有熟地黃、當歸、淫羊藿等。

RA主要表現為關節疼痛、功能障礙、腫脹，從中醫學分析，寒主收引，會直接影響到脈絡的通暢，而交互式可視化分析結果顯示大部分藥物性熱，如此才能破除寒水、解除疼痛。《內經》云“陽氣者，精則養神，柔則養筋”，《素問·六節藏象論》云“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也”，太極動而生陽，靜而養陰，動則養筋，靜則養神。陽氣狀態恢復，則筋骨不利癥狀也得以消失，故藥物以補腎壯陽為主。“諸濕腫滿，皆屬于脾”，腫脹為濕的凝聚，濕不流通，脾陽不振無以運化水濕，則現腫脹，所以交互結果中出現較多祛風除濕藥。陽氣恢復以助水濕運化，則疼痛、功能障礙、腫脹癥狀才能得以消除。RA感寒而發，結果中出現的蒼術、防風等祛風燥濕藥亦驗證了這一點。

對于骨質疏松，《素問·痿論》曰 “腎者水藏也，今水不勝火，則骨枯而髓虛，故足不任身，發為骨痿”，腎虛血虧，化源不足，寒凝血瘀，發為本病[4]；《素問·痿論篇》云“骨枯髓減，發為骨痿”，這即為骨質疏松癥重要發病機制。《素問》曰“腎主身之骨髓”“其充在骨”“腎氣乃傷高骨乃壞”[5]，《素問·逆調論篇三十四》中提及“腎者水也，而生于骨。腎不生則髓不能滿，故寒甚至骨也”，《素問·氣穴論篇第五十八》云“積寒留舍，榮衛不居，卷肉縮筋，肋肘不得伸，內為骨痹”[6]，以上均說明骨質疏松由腎陽不足，化源無力，致寒凝血瘀是主要發病機制，這與本研究結果出現補腎壯陽、活血通經類藥物符合。

兩者交互結果提示補腎壯陽、活血通經類藥物具有一定關聯,因此其用藥特點中肯定存在一定的規律性,即RA和骨質疏松的患者在發病的過程中都出現了陽虛血瘀的癥狀，這也說明“異病同治”是客觀存在的，兩種疾病“同治”是有科學基礎的。

3.5 小結 RA和骨質疏松均為慢性疾病，因此陽虛血瘀在這兩種患者中均常見，治療RA及骨質疏松所使用的藥物均以補腎壯陽、活血通經類藥物為主，這反映了“異病同治”存在的客觀規律。其中，RA常用的藥物以補腎壯陽、活血化瘀通經為主,輔以祛風濕止痛等,體現了補腎壯陽、活血化瘀、祛風濕止痛的治則；骨質疏松常用的藥物以補腎壯陽，活血化瘀通經為主，輔以益氣養陰等，體現了補腎壯陽、活血化瘀、益氣養陰的治則。