視神經(jīng)損傷后視覺功能重塑的研究進展

李曉霞，李白冰，周春媛，盧 艷

0引言

青光眼、視神經(jīng)炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變、年齡相關性黃斑變性等導致的視覺神經(jīng)損傷，以及顱腦外傷導致的神經(jīng)損傷，通常被認為是不可逆的。然而，近30a來對神經(jīng)認知科學等的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)對各種損傷表現(xiàn)出驚人的適應性，被稱為“神經(jīng)可塑性(neuroplasticity)”或“神經(jīng)修復”(neurological rehabilitation)[1]。

1神經(jīng)重塑/修復可能的理論基礎

在顱腦損傷后為什么會出現(xiàn)視覺重塑/修復呢？動物模型中得到驗證，在病理損傷的視網(wǎng)膜中，除正常健康和死亡的細胞外，還有一些中間態(tài)的病態(tài)低代謝細胞，被認為是處于“休眠”狀態(tài)的細胞，即無功能的活細胞。Sabel等[7]認為：(1)視覺通路損傷為不完全損傷；(2)視野絕對暗點相對應的視覺通路中，殘留部分未損傷區(qū)域；(3)視放射不完全損傷或上/下游的周圍神經(jīng)網(wǎng)絡不完全損傷，這些均可能是進行視覺重塑或修復的基礎。

人們用各種方法嘗試對殘留的視覺進行重塑/修復。其中包括：(1)視覺體驗(visual experience)；(2)視覺訓練(visual training)；(3)無創(chuàng)性的交流電刺激(alternating current stimulation, ACS)等。如同正常人群通過訓練可以提高視覺認知一樣，在損傷后的任何階段都可以嘗試通過以上的方法加強神經(jīng)元之間的突觸傳遞，以及神經(jīng)網(wǎng)絡的連接。然而，視覺重塑/修復仍面臨諸多問題，如：(1)殘留的神經(jīng)元少；(2)在偏盲患者中，神經(jīng)系統(tǒng)的刺激-抑制失衡，可能造成患者視野缺損區(qū)視物注意力缺失；(3)在進行視覺信息處理過程中更容易被干擾[7]。另外，長時間視覺系統(tǒng)的“廢用”將進一步造成神經(jīng)傳遞之間的障礙，因此，要達到期望的持續(xù)性視覺功能修復，則需要持續(xù)的訓練或刺激[7]。

基于此，通常認為的視覺重塑/修復，實際上都是重新激活或重塑殘存組織的活性和功能。人們嘗試對神經(jīng)可塑性的理論基礎進行諸多研究，并提出可能的假說，目前為止，神經(jīng)可塑性的確切機制尚不明確。人們嘗試進行各種視覺重塑/修復的治療策略，均是基于以上可能的理論基礎上進行的。

2視覺重塑/修復策略

2.1視覺體驗視覺體驗對視覺重塑具有重要的作用。為證明視覺體驗對視覺重塑的重要性，對視神經(jīng)挫傷4wk大鼠給予不同的視覺體驗：(1)常規(guī)12h:12h的晝夜交替；(2)每天2h強烈的視覺刺激，包括閃光燈，頻閃的光源，以及移動的物體，22h夜環(huán)境；(3)24h持續(xù)的夜環(huán)境。研究結(jié)果顯示，只有每天強化刺激2h的小鼠發(fā)生了視覺重塑的現(xiàn)象，甚至超過了正常生活周期大鼠的視覺反應，且這種改變環(huán)境刺激的視覺體驗在損傷早期作用更明顯[8]。

2.2視覺訓練視覺訓練包括視覺恢復訓練/治療(visual restoration training/therapy, VRT)[9-10]，不同定位模式(patterns of different orientations)[11]，移動螺旋視標[12]，閃爍視標[13]，伽柏貼片[14]等，目前為止，視覺訓練是應用最廣泛的視覺重塑方法。視覺訓練主要是基于兩種途徑實現(xiàn)的：(1)對視覺不完全損傷區(qū)域(area of residual vision, ARV)的活化，而這些不完全損傷區(qū)域通常位于絕對視野缺損區(qū)與正常視野區(qū)交叉地帶，或位于完全損失視野區(qū)域中；(2)對殘留視覺通路的訓練。

2.3“眼-腦-血管”三聯(lián)治療策略“眼-腦-血管”三聯(lián)治療策略(eye-brain-vascular，EVB)，是由德國馬格德堡大學Sabel及其團隊經(jīng)過多年的臨床實踐提出的，其主要是通過改善眼、腦和血管三者之間的平衡來提高視力。神經(jīng)和血管的關系密切，被稱為神經(jīng)-血管耦合。當神經(jīng)元傳遞信號時，釋放Na+，影響滲透壓，進而神經(jīng)元附近微循環(huán)血管反應性擴張，增加能量供應。但是，如果血管的調(diào)節(jié)能力失衡，那么神經(jīng)元仍然得不到充足的能量，將持續(xù)處于“休眠”狀態(tài)。研究者認為在視覺信息處理過程中，腦、眼、血管中任何一個環(huán)節(jié)平衡被打破，均能影響視覺體驗。正因為如此，干預任何一個環(huán)節(jié)均可能達到提高視覺體驗的目的。

2.3.1無創(chuàng)性交流電刺激無創(chuàng)性交流電刺激是一種快速發(fā)展的治療工具，通過調(diào)節(jié)大腦的興奮用于大腦功能障礙治療。其用于治療各種創(chuàng)傷后神經(jīng)恢復，包括兩種，一種是經(jīng)眼眶交流電刺激，另一種是經(jīng)角膜交流電刺激(transcorneal alternating current stimulation, tACS)或稱為經(jīng)角膜電刺激(transcorneal electrical stimulation, TES)。交流電刺激是一種非侵入性的、無痛的治療方法，是EVB治療策略的核心。

目前，經(jīng)角膜的交流電刺激主要是用于動物實驗研究[15-16]。經(jīng)眼眶的交流電刺激是在前額放置一個腦“起搏器”，刺激視網(wǎng)膜所有神經(jīng)細胞及腦神經(jīng)，使其產(chǎn)生類似“共振”的神經(jīng)傳遞，喚醒處于“休眠期的細胞”(圖1)。然而，也有研究證明，只要將電極放置在眼眶周邊，均可刺激視網(wǎng)膜，經(jīng)由完整視覺通路到達視皮質(zhì)[17]。

檢察機關提起行政公益訴訟，既是督促之訴，也是協(xié)同之訴。對環(huán)境領域公益訴訟工作，尤其要找準切入點，運用好公益訴訟監(jiān)督手段，在推動問題解決上謀得共識、形成合力，實現(xiàn)雙贏多贏共贏效果。

圖1經(jīng)眼眶交流電刺激模型。

2.3.2眼部瑜伽患者放松面部和肩膀的肌肉進行眼部瑜伽訓練，眼球繞圓圈，繞“8”字，或輻輳看鼻尖等進行上下左右運動眼球。眼部瑜伽訓練眼外肌，增加肌肉的靈活性，同時增加雙眼的協(xié)同能力，也使得眼周組織放松，并促進眼周組織的血液循環(huán)。研究報道，眼部瑜伽訓練對近視、遠視以及動眼神經(jīng)問題都能有積極的治療效果。那么，為什么眼部瑜伽會對視覺產(chǎn)生影響呢？推測認為其通過加強眼部肌肉運動，眼協(xié)同肌或拮抗肌作用更協(xié)調(diào)、耗能更少[18]。

2.3.3血管調(diào)節(jié)功能障礙不完全損傷的細胞，如果能得到充足的能量供應，其被重新激活的可能性將大大增加，而細胞被重新激活最大的障礙可能是由于血管調(diào)節(jié)功能障礙。血管調(diào)節(jié)功能障礙可能的原因包括：(1)眼內(nèi)壓增高導致眼灌注壓下降；(2)血壓下降，導致眼灌注壓下降；(3)腦或眼部血流動力學因腦卒中發(fā)生而改變；(4)動靜脈壓差變小；(5)肺儲備功能不足或海拔原因?qū)е卵躏柡投认陆担?6)持續(xù)的應激反應，導致體內(nèi)激素水平異常，進而造成血管異常收縮痙攣，血管調(diào)節(jié)功能障礙[19]。

3視覺重塑在各種視覺損傷疾病中的研究

3.1青光眼造成的視覺損傷Gudlin等[20]對5例原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma, POAG)進行了視覺重塑/修復訓練6mo。隨后采用HRP及傳統(tǒng)的白色標準自動視野計(standard automated perimetry, SAP)對患者進行視野檢查，或采用藍黃視野計(Oculus Twinfield)檢查30°范圍內(nèi)視野，研究發(fā)現(xiàn)，患者感知視覺刺激的能力明顯提高。Sabel及其團隊應用經(jīng)眶交流電刺激技術(shù)治療各種視神經(jīng)損傷或青光眼患者，其將兩個電極貼在額頭，每天治療30～50min，持續(xù)10d，70%患者經(jīng)治療后視覺功能得到提高，視野指數(shù)(visual field index, VFI)提高24%，治療效果能持續(xù)6～12mo[21]，且該治療安全，患者在治療過程中能感受到微弱的脈沖光，少數(shù)患者可能會有輕微刺痛感，極少數(shù)患者會稍感頭痛。

3.2視神經(jīng)炎癥性損傷由視神經(jīng)炎癥性疾病導致的視覺損傷，視覺重塑/修復訓練同樣也發(fā)揮作用。Korsholm等[22]對11例急性視神經(jīng)炎患者進行視覺刺激，在急性期及損傷發(fā)生后的3mo和6mo都具有效果，且健眼和患眼對刺激的反應差別逐漸減小。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)進一步驗證，在腦皮質(zhì)區(qū)及皮質(zhì)周圍區(qū)域均發(fā)生了腦重塑[23]。

3.3視交叉后視覺損傷有研究對視交叉后損傷的16例患者進行了6mo的視覺恢復訓練，采用高分辨率視野計(high resolution perimetry, HRP)和Tuebingen自動視野計(Tubingen automated perimetry, TAP)比較治療前/后視野以及對視標反應，同時采用掃描激光檢眼鏡(scanning laser ophthalmoscope, SLO)記錄診療前/后固視，并采用主觀日常生活活動評分表(subjective testimonials of activities of daily living, ADL)評價視覺對生活影響。經(jīng)訓練后患者視覺提高明顯，對視標反應時間明顯縮短[24]。Romano等[25]對視交叉后損傷患者的VRT訓練結(jié)果也進一步證明了以上的結(jié)論。

另外，Sabel等[19]報道1例嚴重顏面部和顱腦損傷患者，男，27歲，損傷后1a，其右眼VFI為80%，左眼為10%。根據(jù)EBV治療策略，包括：ACS治療、心理疏導、眼部瑜伽以及身心放松技巧，2wk后其左眼VFI恢復至15%，繼續(xù)堅持治療4mo后，其左眼VFI恢復至74%。雖然像這樣顯著治療效果患者少，研究者仍然認為患者年輕、樂觀、堅持持續(xù)治療等均與治療效果有關。

3.4先天性或嬰幼兒盲的視神經(jīng)損傷先天性或嬰幼兒盲，與成人盲是非常不同的。主要是由于先天性或嬰幼兒盲發(fā)生在腦重塑非常活躍的時期，在這個階段，因視覺缺陷其他感覺神經(jīng)認知會明顯強化，這種代償機制被稱為“模態(tài)間可塑性(intermodal plasticity)”[26-27]。采用彌散張量功能成像(diffusion tensor functional imaging, DTI)比較分析早期盲患兒與正常兒童原始視皮層發(fā)現(xiàn)，其各項異質(zhì)性減少，彌散張量增加[28]，除視覺中樞發(fā)生了神經(jīng)重塑外，視皮層外其他腦區(qū)也發(fā)生了功能性改變，而這種改變被視為代償認知功能[29]。

4自組織映射模型預估視覺重塑療效視覺重塑的治療效果，受患者損傷程度、視野特點、患者年齡、心理狀態(tài)等多種因素影響，那么如何對患者治療效果進行預估呢？研究者設計效果預估模型(treatment outcome prediction model, TOPM)，評估視覺恢復訓練VRT和ACS的治療效果，針對視覺恢復的諸多特點進行干預，優(yōu)化和預估視覺恢復效果[30]。Gall等[31]采用VRT治療視覺損傷患者，采用自組織映射模(self-organizing maps，SOM)模型對視覺重塑進行預測，研究發(fā)現(xiàn)，SOM模式預測的準確率達到60%，但是，很難對逐個視野測試點預后進行評估，主要用于判斷是否需要進行視覺臨床干預進行評估。

另外，SOM模式功能強大，能同時處理大量數(shù)據(jù)，即使存在噪音數(shù)據(jù)時仍然可用，且可以提供藥物治療策略[32]。另外，該計算模型在保留數(shù)據(jù)分布拓撲特征同時，同時保留了映射(mapping)和學習部分[33]。與視覺預估相關的因素包括以下幾部分。

4.1殘留視覺范圍殘留視覺(area of residual vision, ARV)是指具有訓練或者治療價值，能達到擴大VFI治療效果的區(qū)域。進行HRP視野檢測，記錄閾值上光標刺激反應。殘留的視覺通常位于正常視野與絕對視野缺損交界區(qū)，通常是指“不確定視覺(uncertain vision)”或“模糊視覺(shadowy vision)”。在標準化自動閾值視野計中，相對暗點被認為是殘余視覺，也可被理解為其閾值超過在相對應年齡人群中閾值[31]。

4.2視覺缺損區(qū)域視覺缺損區(qū)域(defect area，DA)與殘留視覺范圍不同，DA更集中更連續(xù)，例如：半盲或象限盲。在這些半盲和象限盲區(qū)域內(nèi)的絕對暗點區(qū)域內(nèi)，視覺功能恢復預后較ARV差。

4.3整個視野平均反應時間整個視野平均反應時間描述的是整個眼球?qū)σ晿朔磻炻囊粋€整體性指標，其意義是視覺系統(tǒng)損傷影響了認知處理的過程。然而在SAP和HRP，其不能測量平均反應時間，除非患者的反應時間超過了需要反應的時間。

4.4與象限盲和偏盲的相似程度視野缺損與象限盲/偏盲的相似程度與視覺損傷修復預后密切相關。當與現(xiàn)象盲和偏盲相似程度高，視野缺損邊界清晰，那么預后偏差；當與現(xiàn)象盲和偏盲相似度低時，則預后視力較好。

4.5邊界彌散張量邊界彌散張量(border diffuseness)是描述不完全損傷區(qū)域邊界特征的指標。當其比例低時，說明邊界清晰，意味著視覺損傷修復的可能性偏小，當視野邊界呈彌散樣，視覺恢復可能性大。

5小結(jié)

綜上所述，由于神經(jīng)元完全損傷的不可逆性，依靠不完全損傷神經(jīng)元或殘存的健康神經(jīng)元及其神經(jīng)網(wǎng)絡的可塑性，可能是恢復或重建神經(jīng)功能的重要途徑。然而，截至目前為止，針對神經(jīng)可塑性的研究尚比較少，尤其是視神經(jīng)可塑性研究。因此，尚缺乏有效的、大樣本的研究支持；另外，由于神經(jīng)損傷患者病程、嚴重程度、心理因素等個性化差異大，因此，對患者神經(jīng)可塑性治療結(jié)果的預估仍然存在不足。