參術散聯合恩替卡韋治療脾虛型HBeAg陽性慢性乙型肝炎臨床觀察*

洪昱鈐 于洪濤 阮清發 章 亭

我國肝硬化和原發性肝癌患者中，由乙肝病毒(HBV)引起者占60%和80%[1]，疫苗的普及使急性HBV感染明顯減少，而慢性乙型肝炎(CHB)感染仍是主要原因，因此尋求有效的抗乙肝病毒及改善肝纖維化治療方案，仍是目前研究的熱點。中醫藥制劑治療慢性乙型肝炎在我國得到廣泛應用，對于改善臨床癥狀體征、肝功能指標和肝纖維化有一定效果，如何發揮中醫藥優勢，協同加強抗病毒治療顯得非常必要。參苓白術散(參術散)出自《太平惠民和劑局方》，有益氣健脾、滲濕止瀉功效，近年來我院廣泛應用該藥聯合恩替卡韋治療脾虛型HBeAg陽性慢性乙型肝炎取得較好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入我院2017年6月—2018年5月接受治療的患者，共60例，隨機分為2組，觀察組、對照組各30例。其中觀察組男16例，女14例；平均年齡(35.2±6.1)歲；HBV DNA平均(3.28±1.32)×108IU/ml；肝硬度值平均(14.5±3.9) kPa。對照組男17例，女13例；平均年齡(36.8±7.3)歲；HBV DNA平均(4.34±1.51)×108IU/ml；肝硬度值平均(13.8±4.3) kPa。2組患者在年齡、性別、肝功能、HBV DNA和肝硬度值方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準西醫診斷標準：參照中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2015 年版)》[1]：1)HBsAg和(或)HBV DNA陽性6個月以上；2)由HBV持續感染引起的慢性肝臟炎癥性疾病；3)HBeAg陽性CHB血清HBsAg陽性、HBeAg陽性、HBV DNA陽性，ALT持續或反復異常或肝組織學檢查有肝炎病變。中醫辨證標準：參照中華中醫藥學會肝膽病分會制定的《病毒性肝炎中醫辨證標準(2017年版)》[2]：脾虛臨床表現：身倦乏力，納呆食少，脘痞，腹脹，便溏，舌質淡，有齒痕，苔白，脈弦細。中醫癥狀體征積分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]計分，按無、輕、中、重分別計0、1、2、3分。

1.3 排除標準具有以下任何1項者均排除：1)合并甲、丙、丁、戊型肝炎、HIV、失代償性肝硬化、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、藥物性肝炎、脂肪性肝炎、酒精性肝炎患者；2)合并精神疾病的患者；3)合并嚴重心臟、肺臟、腎臟、神經系統性疾病患者；4)既往使用過抗病毒藥、免疫調節劑或抑制劑、類固醇激素患者；5)其他如妊娠及哺乳期女性、對治療藥物過敏及吸毒患者。

1.4 治療方法對照組患者口服恩替卡韋片(博路定)0.5 mg/次，1次/d(生產廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20052237)。觀察組患者在此基礎上加服參術散(主要成分：黨參、茯苓、白術、山藥、白扁豆、蓮子、薏苡仁、砂仁、桔梗、陳皮、甘草)8 g/次，3次/d(生產廠家：廈門市中醫院，閩藥制字Z04202028)。2組療程均為48周。

1.5 觀察指標2組患者于治療前及治療第24周、48周時臨床癥狀體征、肝功能(丙氨酸氨基轉移酶ALT、總膽紅素TBiL)、乙肝二對半五項定量檢測、HBV DNA以及肝臟剪切波彈性成像肝硬度值。肝功能以美國貝克曼庫爾特公司Dx C600型生化分析儀檢測；乙肝二對半五項定量采用電化學發光法檢測；HBV DNA采用熒光定量PCR法檢測；肝臟剪切波彈性成像采用法國Echosens公司生產的肝纖掃描儀檢測肝硬度值。

1.6 療效評定標準參照《中醫病證診斷療效標準》[4]：治愈：治療后患者無任何癥狀，癥狀和體征積分降低≥95%；顯效：治療后患者癥狀明顯減輕，癥狀和體征積分降低≥70%但<95%；有效：治療后患者癥狀減輕，癥狀和體征積分降低≥30%但<70%；無效：療程結束后，癥狀不變甚至加重，癥狀和體征積分降低<30%。

1.7 統計學方法采用SPSS 18.0統計學軟件進行分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床癥狀體征比較觀察組治療24周、48周總有效率(治愈+顯效+有效)與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，提示觀察組在改善臨床癥狀體征方面優于對照組。見表1。

表1 2組患者臨床癥狀體征比較 (例，%)

注：與對照組相比，1)P<0.05

2.2 2組患者肝功能(ALT、TBiL)比較觀察組治療24周、48周肝功能與對照組比較，差異有顯著統計學意義(P<0.05)，提示觀察組在改善肝功能方面優于對照組。見表2。

表2 2組患者肝功能(ALT、TBiL)比較 (例，

注：與對照組相比，1)P<0.05

2.3 2組患者HBeAg/HBeAb血清轉換率、HBV DNA轉陰率、肝硬度值比較在HBeAg/HBeAb血清轉換率上，觀察組治療24周與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，而在48周時比較，差異有統計學意義(P<0.05)，提示觀察組隨著治療時間的延長，在提高HBeAg/HBeAb血清轉換率上，優于對照組。在HBV DNA轉陰率上，觀察組治療24周、48周與對照組比較，差異有顯著統計學意義(P<0.05)。在肝硬度值上，觀察組治療24周、48周與對照組比較，差異有顯著統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者HBeAg/HBeAb血清轉換率、HBV DNA轉陰率、肝硬度值比較 (例，

注：與對照組相比，1)P<0.05

3 討論

據世界衛生組織報道，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細胞癌(HCC)[1]。恩替卡韋具有強效、低耐藥、高基因屏障特點的一線抗病毒藥物，在臨床上得到廣泛應用，本研究結果同樣顯示恩替卡韋具有較好的臨床療效及病毒學應答，在HBeAg/HBeAb血清轉換率上，觀察組治療24周與對照組比較無顯著性差異，而在48周比較才出現顯著性差異，提示HBeAg/HBeAb血清轉換取決于機體的免疫功能狀態，現代藥理學表明中藥具有抗病毒、調節免疫作用，促進淋巴細胞轉換等功能[5]。參術散中黨參、白術、茯苓為君，配伍山藥、蓮子肉助君藥以益氣健脾滲濕止瀉；白扁豆、薏苡仁為臣藥；砂仁醒牌和胃、行氣化滯為佐藥；桔梗宣肺利氣、通調水道、又能載藥上行，甘草健脾和中、調和諸藥，共為佐使；全方補中氣、滲濕濁、行氣滯，使脾氣健運，濕邪得去，則諸癥自除。國內學者如楊智海等[6]認為參苓白術散加減聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎同對照組單用恩替卡韋相比，HBsAg定量下降發生率更高，提示益氣健脾中藥對HBV清除有積極的作用。谷丙亞[7]認為參苓白術散加減治療肝郁脾虛型慢性乙肝的臨床效果更加明顯，且安全性可靠。

康良石教授的“肝病疫郁理論”[8]認為，乙肝病毒屬于“疫毒”范疇，病毒性肝炎的病機演變符合郁證的“六郁相因”規律，并且在慢性乙型肝炎的發病過程中有本經自病，中傷脾胃、下損腎及沖任等臨床表現，在中傷脾胃層面的病機主要是因疫邪留駐肝臟，肝氣郁結，升發異常，影響脾胃升清降濁的功能，脾氣壅遏，久而水谷不能化為精微以生氣血，而脾胃升降失調，反過來使肝氣疏泄更為不利。隨著對康氏“肝病疫郁理論”學習的深入，了解其理論核心為疫毒病因及郁證病機兩方面，其對慢乙肝的治療原則仍是辨證論治，治療方案當涉及“疫、郁”。 《金匱要略》云：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾, 四季脾旺不受邪，即勿補之；中工不曉相傳，見肝之病，不解實脾，惟治肝也”， 故知使脾臟正氣充實，能防止肝病的蔓延；傳變有虛實之分，肝實則傳，肝虛則不傳；脾虛受傳，脾實則不受傳。目前臨床實踐中單純脾虛表現的患者不在少數，康老在其書中并無具體方藥，我科通過討論，本著“師其法而不泥其方”的原則對這部分病人進行治療，運用參術散針對脾虛病機，恩替卡韋抑制乙肝病毒，即病因治療。臨床觀察結果：參術散聯合恩替卡韋能有效改善脾虛型患者臨床癥狀體征，提高肝功能復常率、HBeAg/HBeAb血清轉換率、HBV DNA轉陰率和改善肝纖維化，并且具有服用方便、患者依從性高的優勢。這也從另一側面印證康氏“肝病疫郁理論”對慢乙肝治療的指導意義。