IGF-1及其相關性因素對2型糖尿病并發骨質疏松的影響研究

王 榮，賈愛華，劉新艷 ，井長信，馬江衛

1.陜西省榆林市第一醫院內分泌科(榆林 719000)；2 陜西省榆林市第一醫院骨一科(榆林719000)

隨著我國社會老齡化形勢日趨嚴峻，我國2型糖尿病(Type 2 diabetes，T2DM)的患病率已從1980年的0.67%飆升至2013年的10.4%[1]。骨質疏松(Osteoporosis，OP)是同樣一種增齡相關性疾病，以骨量低、骨組織微結構損壞，導致骨脆性增加，易發生骨折為特征的全身性骨病，是2型糖尿病的并發癥之一,且糖尿病已被認定為骨質疏松癥的主要危險因素之一[2]。胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factors，IGF-1) 是一種具有胰島素樣代謝效應的多肽類物質，可增加胰島素敏感性同時促進骨質合成代謝，抑制骨骼的分解代謝，因而參與T2DM及OP的發生。此次通過測定T2DM并發OP患者體內IGF-1水平，分析其可能的相關影響因素，進而探討T2DM并發OP的危險因素，為提高臨床早期診斷及開展早期干預治療提供依據。

對象與方法

1 研究對象 選取2016年1月至2018年1月我院就診的T2DM并發OP患者40例為觀察組，其中男性15例，女性25例，同期40例無OP的T2DM患者為對照組，其中男性13例，女性27例。納入標準：①符合1999年WTO推薦的T2DM診斷標準，均采用口服降糖藥物治療；②雙能X線骨密度儀檢測腰椎1-4(L1-4)及左側股骨頸骨密度值，至少一處測量T值低于-2.5被判定為OP；③治療前6個月未使用抗骨質疏松藥物治療。排除標準：①1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他特殊類型糖尿病；②其他繼發性骨質疏松患者；③常年服用激素或影響骨代謝的藥物；④嚴重的器質性或精神性疾病、嚴重的肝腎功能不全、惡性腫瘤、不能完成隨訪或認知功能障礙者。

2 研究方法 收集患者各項臨床資料。采用美國Hologic Explorer雙能X線吸收檢測機檢測腰椎1-4(L1-4)及左側股骨頸骨密度(Bone mineral density，BMD)。研究對象均在治療前空腹抽取靜脈血6ml，分離血清，于-80℃保存血清，統一上機檢測。采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(Fasting plasma glucose，FPG)，放射免疫法測定血清空腹胰島素(Fasting insulin，FINS)及25(OH)D；高壓液相色譜法測定糖化血紅蛋白(Glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)；采用酶聯免疫吸附法測定患者血清IGF-1、Ⅰ型原膠原N-端前肽(Procollagen type 1 N-peptide，P1NP)及血清Ⅰ型膠原羧基端肽(Type 1 collagen carboxy terminal peptide，β-CTX)；常規生化檢測血清電解質；采用穩態模型分析法計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5)[3]。

結 果

1 兩組各項臨床資料比較 與對照組比較，觀察組IGF-1、BMD及25(OH)D水平顯著降低，而FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c及β-CTX顯著升高，且差異具有統計學意義。兩組年齡、糖尿病病程、BMI、P1NP、血鈣及血磷比較無統計學差異(均P>0.05)，見表1。

2 T2DM合并OP的Logistic 回歸分析 二元 Logistic回歸分析顯示低水平的IGF-1及25(OH)D與高水平的FBG、FINS、HOMA-IR、 HbA1c及β-CTX是T2DM并發OP的危險因素，見表2。

3 觀察組IGF-1與其他檢測指標的相關性分析 觀察組IGF-1水平與FPG、FINS、HOMA-IR、β-CTX顯著負相關，而與BMD、25(OH)D顯著正相關，見表4。

表1 兩組各項觀察指標比較

表2 T2DM 并發 OP 的相關危險因素分析

表3 觀察組 IGF-1 水平與其他觀察指標的相關性分析

討 論

老齡化社會的加速進程使T2DM并發OP的患病率逐年攀升。意大利一項流行病學調查2006-2010年177639例70～79歲老年脆性骨折患者，發現糖尿病患病率高達21.1%，其中男性27%，女性25%，研究數據顯示糖尿病是OP及其脆性骨折的危險因素[4]。已證實長期的高血糖將增加患者骨折風險[5-6]。雖然我國尚缺乏大型的流行病學調查數據，但我國2型糖尿病患病率遠超意大利，因此我國T2DM并發OP的患病率形勢嚴峻。公認BMD作為診斷OP的金標準，但研究結果顯示T2DM患者BMD可升高、降低或不變，因此在T2DM中BMD診斷價值存在爭議[7]，僅僅以BMD作為T2DM并發OP的唯一診斷標準難免會出現誤診或漏診[8-9]。T2DM并發OP發病機制復雜，當機體長期處于高血糖高滲狀態，尿鈣增多，血鈣水平相對較低，導致骨鈣入血及甲狀旁腺激素的分泌增加，二者均可導致破骨細胞活性增強，從而誘發OP的發生，其它影響因素還包括血糖及胰島素水平、晚期糖基化終末產物、胰島素樣生長因子、維生素D水平、甲狀旁腺素水平、骨鈣素、腫瘤壞死因子-α及降糖藥物等[10-12]。溫慶澤等研究結果顯示老年糖尿病合并OP的危險因素包括年齡、病程、FINS、體重指數、糖化血紅蛋白水平等[13]。近年來細胞因子在T2DM并發OP中的發病機制研究越來越受到重視。長期高血糖使生長激素/IGF-1軸功能異常，IGF-1水平降低可能是導致T2DM并發OP的重要因素之一。

IGF-1是一種與胰島素分子結構類似的單鏈多肽，垂體生長激素和胰島素聯合調控肝臟IGF-1的分泌。IGF-1結構與胰島素相似，因此具有類胰島素的降糖及促進骨細胞分化與增殖的生理作用，其次IGF-1促進腎臟1,25(OH)2D的生成，從而增加腸道鈣的吸收，促進骨基質合成，防止骨鈣流失，從而維持骨量和骨密度[14-15]。由于IGF-1兼具降糖及維持骨量的作用，因此已成為糖尿病合并OP發病機制研究的熱點，多數調查研究結果顯示糖尿病合并OP或骨量減少患者體內IGF-1水平顯著降低，IGF-1降低是OP脆性骨折的危險因素之一[16-19]。

已知1型糖尿病發生OP與體內胰島素缺乏相關，胰島素可直接作用于成骨細胞表面相應受體，發揮促進骨膠原合成的作用[20]。而2型糖尿病早期主要以胰島素抵抗為主，研究發現IGF-1基因缺失的患者體內存在嚴重的胰島素抵抗[21]，T2DM并發OP患者體內IGF-1降低與胰島素抵抗相關[22]，推測IGF-1可能參與T2DM發病。此次研究發現在T2DM并發OP的患者體內IGF-1水平顯著降低同時伴有FPG、FLNS、HOMA-IR及HbA1c的升高，且IGF-1水平與FPG、FLNS及HOMA-IR負相關。IGF-1水平降低促進T2DM并發OP的機制可能是由于早期T2DM患者體內存在顯著的胰島素抵抗，胰島素生物利用度及活性降低，其促進骨形成作用降低，其次胰島素調控IGF-1分泌效能減弱，導致肝臟IGF-1分泌減少，降低的IGF-1反過來刺激生長激素的分泌，從而導致胰島素拮抗激素的分泌過多，降低胰島素的敏感性，加重體內胰島素抵抗，從而促進OP的發生。骨轉換標志物β-CTX反映了骨吸收過程中的膠原降解水平，是預測骨質疏松性及脆性骨折發生風險的敏感標志物。已有研究發現游離狀態下的IGF-1水平與β-CTX水平顯著負相關[23]。此次研究再次證實IGF-1與β-CTX水平負相關，且β-CTX是T2DM并發OP的危險因素之一。維生素D通過促進腸鈣吸收，從而加速骨骼礦化，抑制成骨細胞凋亡，最終促進骨的形成。IGF-1促進腎臟1,25(OH)2D的生成，因此當IGF-1水平降低時可導致1,25(OH)2D 合成減少，加速OP的發生。此次研究結果提示T2DM并發OP的患者體內IGF-1水平的降低不僅可反映糖代謝紊亂及胰島素抵抗的嚴重程度，還可能提升β-CTX水平促進破骨細胞生物活性，并抑制1,25(OH)2D的生成，因此推測低水平IGF-1可導致T2DM并發OP。

T2DM并發OP的發病率呈逐年上升趨勢，由此引發的骨折及其并發癥大大降低了患者的生活質量，導致患者的致殘及病死率升高。結果顯示低水平的IGF-1及25(OH)D、嚴重的糖代謝紊亂及胰島素抵抗是T2DM并發OP的危險因素。良好的血糖控制可改善體內IGF-1水平，進而改善胰島素抵抗程度，IGF-1可作為T2DM并發OP的早期診斷指標之一。應對有上述危險因素的T2DM患者進行積極的早期干預治療及監測，從而降低T2DM并發OP的風險。