華蟾素注射液聯合西妥昔單抗佐治胸段食管癌淋巴結轉移臨床研究

章秀梅 陸紹華 馬 翔 陳 寅

浙江金華廣福醫院 浙江 金華 321000

食管癌是一種消化道惡性腫瘤，臨床較為常見，惡性程度高，發病部位可在頸段、胸段及腹段，其中以胸段最多。西妥昔單抗是一種針對表達表皮生長因子受體（EGFR）的重組人鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，能夠阻斷配體與EGFR的結合，增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，抑制腫瘤的增殖、侵襲和轉移[1]。華蟾素注射液是中華大蟾蜍皮經加工制成的水溶性制劑,具有良好的抗腫瘤作用,在臨床上已廣泛應用于惡性腫瘤的治療[2]。本研究通過應用華蟾素注射液和西妥昔單抗輔助治療胸段食管癌淋巴結轉移患者，觀察其臨床療效和不良反應，評估對相關腫瘤細胞因子和患者預后的影響，分析其作用機制，為臨床治療提供客觀依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇本院2016年8月～2018年4月食管癌患者92例，入選標準：所有患者均經影像學、胃鏡及病理或組織學證實，均為胸段食管癌，且出現淋巴結轉移，預計生存時間＞3個月；Karnofsky（KPS）評分＞60分，患者均不接受手術治療或不能進行手術治療者。所有患者隨機分為對照組和研究組，兩組各46例。兩組患者臨床基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。排除病例：研究前1個月內接受其他治療者，合并心、腦、肝、腎及血液系統重大疾病患者，并其他部位惡性腫瘤者，對西妥昔單抗、華蟾素注射液等藥物有禁忌證或過敏者，臨床資料不全或失訪患者。

表1 兩組患者臨床基本情況比較

1.2 治療方法：兩組患者均給予常規化療，對照組患者予以放化療治療，放療應用三維適形放療，建立三維模型勾畫靶區，明確臨床靶區，勾畫周圍重要臟器輪廓，調整照射方式、照射野與照射劑量，照射劑量2.5～3.5Gy/次，每周4～5次，總照射劑量65～70Gy；第1周，復方氟尿嘧啶80mg/m2，d1～5，奈達鉑70mg/m2，d1，3周為1個周期，共治療3個周期為1個療程。研究組在對照組基礎上，給予華蟾素注射液（安徽華潤金蟾藥業股份有限公司生產，生產批號：160813-1）20ml，加入到5%葡萄糖注射液500ml，靜滴，1次/d，9d為1個周期（應用7d后，停藥2d），連續治療4個周期[3]。同時應用西妥昔單抗（德國默克公司，生產批號：S20130004），按照400mg/m2負荷劑量，溶于生理鹽水100ml，靜脈滴注，1次/d，每周維持量250mg/m2，連續給藥1個月[4]。本研究經醫院倫理委員會審核批準，患者或家屬簽署知情同意書。

1.3 觀察指標：治療2個療程后進行評估，觀察兩組臨床療效，療效標準按照實體瘤近期療效評價標準[4]：完全緩解（CR），腫瘤完全消失，且維持時間≥4周；部分緩解（PR）：腫瘤最大徑縮小≥40%，且維持時間≥4周；穩定（SD）：腫瘤病灶最大直徑增大大于20%及以上，縮小小于40%；惡化（PD）：達不到以上標準或出現新病灶。計算近期有效率（RR）=（CR+PR）/本組患者例數×100%[5]。觀察不良反應：按WHO的判定標準，分為0～Ⅳ級。并分別于治療前后，抽取患者清晨空腹靜脈血10ml，采用自動發光免疫分析儀檢測癌胚抗原（CEA）和糖類抗原125（CA125）水平；采用放射免疫法檢測兩組患者血清血管內皮生長因子（VEGF）,酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測腫瘤壞死因子α（TNF-α）含量。應用數字評分法（NRS）評估患者疼痛強度：0～10分，分數越高，疼痛越嚴重；Karnofsky（KPS）評分評估患者功能狀態，總分100分，分數越高則說明患者功能狀況越好。

1.4 統計學方法：所有數據均采用SPSS19.0統計軟件進行統計學分析處理。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數資料比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較：見表2。

2.2 兩組治療前后血清CEA、CA125、VEGF和TNF-α水平比較：見表3。

2.3 兩組治療前后NRS和KPS評分比較：研究組治療后NRS評分為4.23±0.49分，低于對照組6.73±0.54分，兩組治療后均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。研究組治療后KPS評分為74.63±7.08分，高于對照組70.56±6.92分，兩組治療后均高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 兩組患者不良反應比較：見表4。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

表3 兩組治療前后血清CEA、CA125、VEGF和TNF-α水平比較（±s）

表3 兩組治療前后血清CEA、CA125、VEGF和TNF-α水平比較（±s）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與對照組比較，▲P＜0.05。

分組對照組研究組例數49 49時間治療前治療后治療前治療后CEA（ng/ml）150.31±9.62 86.74± 9.33△151.47±10.05 77.35± 8.94△▲CA125（U/ml）173.28±11.45 104.56±10.73△174.30±11.90 83.69±10.48△▲VEGF（pg/ml）686.70±52.38 573.82±49.44△695.42±53.75 436.28±48.92△▲TNF-α（pg/ml）219.15±24.70 137.28±22.46△220.53±23.58 102.64±21.30△▲

表4 兩組患者不良反應比較[例（%）]

3 討論

西妥昔單抗是一種針對表皮生長因子（EGF）受體的IgG1單克隆抗體，臨床上多用于EGF受體過度表達的轉移性直腸癌的治療。華蟾素是蟾蜍全皮水提物，多用于中、晚期腫瘤的輔助治療。華蟾素注射液可清熱解毒、利水消腫、化瘀潰堅，具有抗腫瘤、免疫促進作用及抗病毒作用等，能刺激機體促進多種激素的分泌，輔助治療惡性腫瘤[6]。華蟾素注射液中含有蟾蜍內酯類、吲哚類生物堿、甾醇、五羥色胺及小肽、核苷、有機酸、氨基酸等多種成分，其中主要活性成分，一是蟾毒內酯類成分，多達53種，如蟾毒靈、華蟾酥毒基及脂蟾毒配基，另外一類是及吲哚類生物堿，如蟾蜍噻嚀等。癌痛是癌癥轉移期最主要的癥狀之一，是神經病理變化、炎性反應和組織壞死等因素的綜合結果。華蟾素能夠有效緩解疼痛，吲哚類生物堿、肽類等成分具有強大的鎮痛和鎮靜作用，可通過直接作用中樞神經系統，提高痛閾；與阿片受體結合，減少神經遞質釋放，阻斷神經沖動的傳遞而產生鎮痛；還可下調細胞抗炎因子，緩解癌痛。

化療的常見不良反應為骨髓抑制、消化道反應，皮膚毒性反應是西妥昔單抗常見的不良反應。本次研究結果顯示，應用華蟾素注射液輔助治療可有效降低不良反應。此外，研究組臨床療效、KPS評分顯著提高，血清CEA、CA125、VEGF、TNF-α和NRS評分顯著降低。說明華蟾素注射液聯合西妥昔單抗治療胸段食管癌淋巴結轉移患者，可有效降低腫瘤相關因子水平，控制腫瘤轉移和生長，減輕患者疼痛，增強其抵抗治療副作用能力，進一步提高患者功能狀態和生活質量，提高臨床療效。