低頻超聲聯(lián)合化療在晚期惡性腫瘤中的應(yīng)用研究

王湘萍 黃超源 梁 婷 湛永滋 毛 艷 黃昌杰

(廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院暨南寧市第二人民醫(yī)院腫瘤科，南寧市 530031)

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅我國居民健康的一大類疾病[1]。2015年中國惡性腫瘤新發(fā)病例和死亡病例分別占全球惡性腫瘤新發(fā)病例和死亡病例的23.7%和30.2%[2]。2015年廣西腫瘤登記地區(qū)常見發(fā)病與死亡的惡性腫瘤為肝癌、肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌、鼻咽癌和宮頸癌[3]。在過去的10余年里，得益于診療水平的提高，靶向藥物等新治療手段的出現(xiàn)，惡性腫瘤患者的生存率呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢(shì)[4]。廣西屬于經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，靶向藥物等新藥價(jià)格昂貴，對(duì)多數(shù)患者來說此類藥物高不可攀，因此探索有效的腫瘤治療手段仍是當(dāng)前的工作重點(diǎn)。低頻超聲利用低功率(頻率為20 kHz、功率≤2 W)超聲波輻射經(jīng)外周靜脈注入血管內(nèi)的微泡劑，利用超聲空化熱效應(yīng)，以腫瘤新生血管為靶目標(biāo)，通過瞬間高熱損毀腫瘤新生血管管壁進(jìn)而誘發(fā)血管內(nèi)血栓形成，阻斷腫瘤的營養(yǎng)通路，引起局部腫瘤細(xì)胞壞死，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移的目的[5-6]。我科開展了低頻超聲聯(lián)合化療應(yīng)用于晚期惡性腫瘤的臨床研究，取得一定的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年11月至2019年4月我院收治的42例晚期惡性腫瘤患者，其中男24例，女18例，年齡31～70歲。腫瘤類型：原發(fā)性肝癌6例，乳腺癌7例，宮頸癌4例，前列腺癌1例，肺癌5例，鼻咽癌2例，結(jié)直腸癌6例，卵巢癌3例，膀胱癌3例，膽管癌1例，胃癌4例。所有患者的診斷經(jīng)過病理學(xué)、組織學(xué)證實(shí)。患者之美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分≤2分，預(yù)期生存時(shí)間在3個(gè)月以上，心電圖、生化及血常規(guī)、凝血功能等檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯的化療禁忌證及低頻超聲治療禁忌證。

1.2 治療方法

1.2.1 低頻超聲 治療前與患者及家屬溝通，說明該法是一種無創(chuàng)療法，通過抑制腫瘤新生血管達(dá)到控制腫瘤生長(zhǎng)的目的；治療中無明顯不良反應(yīng)，偶爾可能出現(xiàn)局部針刺樣隱痛；治療前患者均簽署知情同意書。在B超下對(duì)治療區(qū)域和部位進(jìn)行定位，在腫瘤外延和腫瘤區(qū)域選取兩個(gè)以上治療靶點(diǎn)，并對(duì)治療靶點(diǎn)用防水筆進(jìn)行標(biāo)記。患者取半臥位或臥位，建立靜脈輸液通道，予0.9%氯化鈉注射液250 mL進(jìn)行靜脈滴注，并將靜脈輸液時(shí)間控制在1 h左右。將醫(yī)用耦合劑涂抹在治療部位皮膚，隨后靜脈緩慢注射CO2微泡劑(配方：注射用維生素C 1.0 g+0.9%氯化鈉注射液4 mL+5%碳酸氫鈉注射液10 mL+羥乙基淀粉40氯化鈉注射液15 mL)，控制注射時(shí)間在30～50 s。使用微泡劑后，對(duì)經(jīng)B超確定的治療部位及范圍進(jìn)行低頻低功率超聲多點(diǎn)多次輻射治療，超聲治療探頭應(yīng)同B超探測(cè)的方向一致；治療中，每10 min注入微泡劑1次，共3次。治療中注意觀察患者有無不適反應(yīng)。該治療每次30 min，1次/d，連續(xù)治療6 d，間隔1 d，12次為1療程。

1.2.2 化療方案 5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑(FLOFOX6)、吉西他濱+順鉑、紫杉類+鉑類、奧沙利鉑+卡培他濱、伊立替康等。

1.3 觀察指標(biāo) 每周行血常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查；每?jī)芍芷谛蠧T或MRI檢查，進(jìn)行療效評(píng)價(jià)及治療前后ECOG評(píng)分、疼痛評(píng)分。實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)以及病情進(jìn)展(PD)。客觀緩解率(ORR)為(CR+PR)例數(shù)占所有病例的百分比，疾病控制率(DCR)為(CR+PR+SD)例數(shù)占所有病例的百分比。ECOG評(píng)分分為0～5分：其中0分表示患者可以正常活動(dòng)；1分表示患者有癥狀顯現(xiàn)，但是基本上可以自由活動(dòng)；2分表示需要臥床，白天臥床時(shí)間在50%以下；3分表示患者白天臥床時(shí)間在50%以上；4分表示臥床不起；5分表示死亡。利用視覺模擬評(píng)分(VAS)進(jìn)行疼痛評(píng)估：0分為無痛；1～3分為輕度疼痛；4～7分為中度疼痛；8～10分為重度疼痛。不良事件(AE)分級(jí)：按照美國國家癌癥研究所-常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)和分級(jí)，共分成Ⅰ～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，治療前后的等級(jí)資料比較用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 42例可評(píng)價(jià)療效的患者中，PR 17例(40.5%)，SD 16例(38.1%)，PD 9例(21.4%)；ORR為40.5%，DCR為78.6%。

表1 近期療效統(tǒng)計(jì)表

2.2 ECOG評(píng)分 治療前，ECOG評(píng)分為0分10例(23.8%)，1分25例(59.5%)，2分7例(16.7%)；治療后，ECOG評(píng)分為0分23例(54.8%)，1分9例(21.4%)，2分10例(23.8%)。治療前后ECOG評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=2.041，P=0.041)。

2.3 疼痛情況 治療前，無痛18例(42.9%)，輕度疼痛14例(33.3%)，中度疼痛10例(23.8%)，重度疼痛0例；治療后，無痛33例(78.6%)，輕度疼痛6例(14.3%)，中度疼痛3例(7.1%)，重度疼痛0例。治療前后疼痛情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=3.322，P<0.001)。

2.4 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、手足綜合征等，均為化療常見的不良反應(yīng)。本研究中，Ⅲ度以上骨髓抑制有4例，多數(shù)不良反應(yīng)為Ⅰ～Ⅱ度，不良反應(yīng)輕；低頻超聲的不良反應(yīng)表現(xiàn)為局部皮膚微紅，無皮膚燙傷、破潰。見表2。

表2 低頻超聲聯(lián)合化療的不良反應(yīng)匯總表

2.5 典型病例分析 (1)例1，男，63歲，功能狀態(tài)評(píng)分(PS評(píng)分)2分，因“確診肺癌3月余”于2018年12月26日入院，外院行右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)穿刺活檢提示低分化鱗癌。胸部CT提示左肺癌，右肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。查體：右側(cè)鎖骨上可見一隆起的腫大淋巴結(jié)，局部皮膚發(fā)紅伴少許滲血、滲液。 診斷：左肺低分化鱗癌Ⅳ期。予紫杉醇脂質(zhì)體+奈達(dá)鉑化療2周期，同時(shí)予低頻超聲治療2療程共計(jì)24次。患者經(jīng)低頻超聲聯(lián)合化療后右側(cè)鎖骨上腫大淋巴結(jié)基本消退。

(2)例2，女，51歲，PS評(píng)分為2分。因“宮頸癌術(shù)后1年余，肛門墜脹、排便困難10余天”于2019年1月11日入院。患者于2018年11月28日在外院行PET-CT檢查提示盆腔高代謝腫物(6.7 cm×8.1 cm)，與直腸下段分界不清，骶前數(shù)個(gè)小淋巴結(jié)，考慮術(shù)后復(fù)發(fā)，肝多發(fā)轉(zhuǎn)移的可能。盆腔磁共振提示盆腔腫物，考慮腫瘤復(fù)發(fā)。行宮頸活檢術(shù)，術(shù)后病理提示：惡性腫瘤，傾向于神經(jīng)內(nèi)分泌癌。患者當(dāng)時(shí)不同意化療。入院查體：神清，心肺無特殊，下腹部局部隆起，壓痛。2019年1月21日B超提示盆腔內(nèi)探及一個(gè)低回聲團(tuán)，大小約108 mm×97 mm×93 mm，形態(tài)欠規(guī)則，內(nèi)回聲不均勻(圖1)。診斷：宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)并肝轉(zhuǎn)移。行多西他賽+順鉑化療4周期，同時(shí)加低頻超聲治療4個(gè)療程，每個(gè)療程12次。患者經(jīng)低頻超聲聯(lián)合化療后，宮頸腫瘤病灶完全消退(圖2)。

3 討 論

腫瘤血管生成是實(shí)體腫瘤的共同特征，也是其生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移所依賴的病理學(xué)基礎(chǔ)[7]，在腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移中起重要作用[8]。靶向抑制和破壞腫瘤的微血管生長(zhǎng)是目前腫瘤治療的方法之一。空化效應(yīng)損毀腫瘤血管，是一種新型高效治療腫瘤的方法[9]。超聲空化效應(yīng)是指存在于液態(tài)物質(zhì)中的微小氣泡(空化核)在超聲場(chǎng)的作用下被激發(fā)，當(dāng)聲壓到達(dá)一定值，氣泡出現(xiàn)不斷振動(dòng)、膨脹、收縮乃至崩潰爆裂等一系列動(dòng)力學(xué)反應(yīng)。低頻超聲利用超聲空化熱效應(yīng)，經(jīng)過靜脈注射微泡劑，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，對(duì)于腫瘤微血管而言，血管管壁由單層、幼稚、分化差的血管內(nèi)皮細(xì)胞組成，血管管壁缺乏平滑肌及神經(jīng)結(jié)構(gòu)支持，且基底膜發(fā)育不良，不具有收縮功能，不受神經(jīng)體液調(diào)節(jié)[10-11]。因此在超聲的作用下，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞比正常組織更易受到損傷，進(jìn)而啟動(dòng)內(nèi)外源性凝血途徑，導(dǎo)致血栓形成而栓塞腫瘤新生血管，抑制腫瘤的生長(zhǎng)。超聲作用于細(xì)胞還可使細(xì)胞膜對(duì)大分子物質(zhì)開放使之進(jìn)入細(xì)胞，稱為聲孔效應(yīng)。利用聲孔效應(yīng)可以使細(xì)胞膜通透性增加，提高局部藥物濃度。研究[12-13]表明，超聲可以提高某些藥物進(jìn)入細(xì)胞的濃度，顯示了低頻超聲聯(lián)合微泡劑有增敏的作用。董虹美等[14]研究也發(fā)現(xiàn)，超聲輻照微泡造影劑可以增加人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7細(xì)胞)內(nèi)的米托蒽醌濃度，提示低頻超聲輻照微泡造影劑可用于乳腺癌化療的增敏。本研究中，晚期乳腺癌患者7例，采用低頻超聲聯(lián)合化療后PR達(dá)4例，SD 2例，客觀緩解率為57.1%，疾病控制率達(dá)85.7%。本研究因樣本量小，還有待進(jìn)一步的觀察研究。Wang等[15]采用20 kHz低頻超聲聯(lián)合微泡造影劑聲諾維(SonoVue)照射裸鼠人前列腺癌移植瘤，治療后超聲聯(lián)合微泡組瘤體體積較其他各組明顯變小，瘤體生長(zhǎng)速度也降低。由此推測(cè)其抑瘤機(jī)制可能是超聲空化效應(yīng)破壞腫瘤的微血管所致。Dimcevski等[16]的研究顯示，吉西他濱聯(lián)合超聲微泡通過誘導(dǎo)聲孔效應(yīng)治療不能手術(shù)的胰腺癌患者，提高吉西他濱的臨床療效，改善了胰腺癌患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，并不增加不良反應(yīng)。Junhua等[17]研究結(jié)果顯示，射頻消融聯(lián)合低頻超聲微泡是一種治療肝腫瘤有效、安全的方法，不僅可減少腫瘤的總體積，還可保護(hù)肝功能。本研究中，應(yīng)用低頻超聲聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤42例，結(jié)果PR為40.5%，SD為38.1%，PD為21.4%，ORR為 40.5%，DCR為78.6%，近期療效好。在改善患者體力狀況上，治療后患者的ECOG評(píng)分較治療前好(P<0.05)。對(duì)疼痛緩解方面，低頻超聲治療發(fā)揮一定的效果，治療后疼痛人數(shù)較治療前明顯減少，說明控制疼痛有效。在不良反應(yīng)方面，均為化療常見的不良反應(yīng)，多為Ⅰ、Ⅱ度不良反應(yīng)，患者均可耐受。低頻超聲導(dǎo)致的不良反應(yīng)僅為局部皮膚發(fā)紅，且發(fā)生率低，僅為7.1%(3/42)，未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，低頻超聲聯(lián)合化療應(yīng)用于晚期腫瘤的臨床近期療效好，可有效改善患者ECOG評(píng)分，緩解疼痛，不良反應(yīng)發(fā)生率低，具有較高的臨床價(jià)值。