應用沃森腫瘤解決方案評價胃癌術后輔助治療獲益的研究

劉 虎，包楚陽，向麗娟，李文娟，周守兵，金 偉

胃癌是我國最常見惡性腫瘤之一，其5年生存率只有不到20%[1]。胃癌根治術是早期胃癌最常用的治療手段，但難以徹底清除微小病灶, 術后復發和轉移率高[2]。相關研究[3]表明圍手術期的輔助治療可以有效提高腫瘤切除率并改善患者預后。但在實際診療過程中術后輔助治療規范化仍然未被足夠重視和制度化。

在大數據時代的背景下，人工智能(artificial intelligence,AI)深入各個領域快速發展。沃森腫瘤解決方案(Watson for oncology, WfO) 是目前最先進的醫療人工智能之一，主要用于腫瘤的診療策略，能夠根據患者的病情為臨床醫師提供合理的醫療方案和預后參考。本研究篩選本院既往胃癌輔助治療病例，將其實際臨床治療方案與WfO推薦方案做一致性對比，觀察患者的無病生存時間，并評估WfO在臨床上的參考價值。

1 材料與方法

1.1 病例資料在安徽省立醫院集團2015年1月～2016年6月內入院治療的1 390個胃癌住院人次中篩選出66例符合入選標準的胃癌患者，其中20人失訪，能追蹤到無病生存期(disease- free survival, DFS)的患者有46例。納入標準：① 術后明確病理診斷胃癌患者；② 可以收集到完整的病案資料和輔助檢查資料；③ 年齡<80歲；排除標準：① 存在嚴重的心、肺、肝、腎功能異常病史；② 存在腫瘤遠處轉移和腹腔播散的患者。

1.2 AI信息處理將患者完整資料上傳到WfO，主要包括以下臨床信息：① 患者的一般情況：包括性別、出生日期、體質量、身體功能狀態 (卡氏評分) 等；② 前期治療情況:手術方式和淋巴結清掃程度等; ③ 腫瘤情況：腫瘤部位、病理分型、分化程度、病理分期(TNM分期)、基因檢測結果等；④ 腫瘤本身或臨床治療導致的身體狀態，比如腹水、骨髓抑制等；⑤ 基礎疾病、心肺功能、肝腎功能等。以上基本涵蓋影響腫瘤患者臨床決策的所有關鍵臨床病理生理信息。

1.3 分組方法和觀察指標按AI信息處理要求，收集并上傳患者相關臨床資料。將患者的臨床治療方案與WfO推薦方案進行對比并分組。分組方法：當臨床治療方案與WfO推薦方案相同時視為一致, 不同時則視為不一致。采用電話回訪的方法對入組患者的生存資料進行收集，以患者復發作為患者的截尾生存時間，從手術日開始計算患者生存時間，復發作為此次研究的終點事件。觀察比較一致組與不一致組的DFS。流程如下圖1。

2 結果

2.1 病例資料本次研究在安徽省立醫院集團2015年1月～2016年3月1 369例胃癌住院人次中按納入排除標準共篩選出66例患者，20例失訪。所有的入組患者在術前病理檢查資料中均未提示有明顯的腹腔播散和轉移。在1 369例住院人次中，實行放療的有61人次，化療的有1 329人次。在46例患者中，實行化療的患者有37例，實行放療的患者有9例。基于TNM分期，T1～T2期的患者有8例，占比17.39%；T3期有14例，占比30.43%；T4有24例，占比52.17%。見表1。

圖1 應用AI評價臨床輔助治療規范化流程

表1 患者資料的流行病學統計

在對46例患者進行電話隨訪后，截止到2018年11月份共有31例患者死亡，僅有14例患者未出現復發或轉移，復發率為69.57%。在復發的患者中DFS低于1年的有5例(10.87%)，低于2年的有19例(41.30%)，低于3年的有27例(58.69%), 中位生存時間為882 d。見圖2。

圖2 32名復發患者DFS分布圖

2.2 AI分析結果WfO提供的治療方案均符合美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)臨床實踐指南，且由紀念斯隆-凱特林癌癥中心(Memorial Sloan- Kettering Cancer Center,MSKCC)編制的反映MSKCC經驗和專業知識的文獻提供支持。每名患者的建議治療方案一般分為3組：推薦，代表該治療方案有明確的證據；供考慮，這是一種可能合適的替代方案；不推薦，這代表了有禁忌證或有強有力的證據反對其使用。見圖3。

在本次研究中，27例患者根據其耐藥性被推薦應用XELOX或FOLFOX化療方案 (由于替吉奧并未在歐美國家上市，國內的SOX方案與XELOX對應)，療程推薦9～24周；17例患者被推薦放化療方案，一般先行24周化療，再行5周放化療，部分化療療程可根據患者耐受程度調整至放化療后進行；④ 2例患者被推薦進行觀察性治療。

表2 一致組與非一致組的DFS比較

圖3 WfO分析結果圖

2.3 臨床治療方案和WfO推薦方案的一致性對比和組間的生存分析比較臨床治療方案與WfO推薦方案一致的有21例(45.65%)患者，其中僅有4例患者用藥時長與WfO推薦方案達到完全一致。使用SPSS 16.0對患者DFS進行Kaplan- Meier生存分析，一致組的患者平均DFS[(39.68±3.15)月]明顯高于非一致組[(23.09±2.05)月]，(P=0.003)。一致組的中位生存期[(46.63±15.04)月]遠高于非一致組[(22.33±0.83)月]。見圖4和表2。

在46例患者中，WfO推薦化療的有27例，其中7例患者化療療程低于4周，有18例患者化療療程低于8周；推薦放療的有17例，但只有4例患者實行了放療。

3 討論

胃癌是世界最常見的腫瘤之一，在各地區、種族間的發病率和死亡率差異較大。中國胃癌發病例數和死亡例數約占全球的42.6%和45.0%,在全球183個國家中位于發病率第5位、死亡率第6位[4-5]。相關研究[3,6]表明胃癌根治術后遠期預后差，降低生存時間的主要因素為腫瘤局部復發及遠處轉移，輔助治療在胃癌的術后治療中至關重要。

圖4 一致組與非一致組的生存分析比較

在本研究46例入組患者中，T1～T2期的患者共8例，占比17.39%；T3～T4期的患者38例，占比82.17%，術后3年內復發率高達69.57%，3年總存活率只有32.61%，這提示我國胃癌手術患者中早期比例低。而相關文獻[7]指出晚期的胃癌患者手術效果并不明顯，術后生活質量和術后遠期生存率遠低于早期，ⅠA期患者的5年生存期為100%，ⅠB期為84.6%，Ⅱ期為76.9%，Ⅲ期為21.5%。相比之下，本次所收集的病例顯示出如此高的復發率和死亡率，一方面是因為我國胃癌的早期診斷率低，另一方面也說明我國胃癌術后輔助治療缺乏臨床證據的支持和規范。

另有研究[8]表明術后同步放化療的生存期相比單純化療顯著延長, 這是因為放療對同期化療起到協同增效的作用，有效控制腫瘤周圍微小轉移灶、阻止腫瘤復發。且對于高于平均預期壽命的老年患者，單獨化療導致的神經毒性和骨髓抑制等副作用可能會超過化療本身的潛在收益[9]。在本次研究中，在1 391例住院人次中，只有61人次實行了放療，WfO推薦放療的病例有17例，但僅有4例進行了放療，表明了放療目前在我國臨床胃癌輔助治療上仍未給予足夠重視和關注[10]。

目前，WfO方案與國外多數MDT以及MSKCC一致率已超過90%，而在本研究中，臨床治療方案與沃森腫瘤建議一致的患者占比僅45.65%，遠低于MSKCC會診以及國外其他MDT的一致率[11]。且本次研究中一致組的DFS(32.19月)要明顯優于不一致組(22.52月)。這表明基于AI的咨詢系統是一種有效的決策支持工具，能給癌癥治療提供廣泛的建議價值，尤其是在不容易獲得專家資源的貧困區域。

但同時WfO仍存在一定的局限性。首先它是基于NCCN臨床實踐指南和MSKCC生成的建議治療方案，對于體質和藥物關鍵酶不同的亞裔種群不一定完全適用[2]；其次，WfO給予的推薦方案只是依據患者實時的生化病理信息，而腫瘤患者的綜合治療過程是變化和連續的，患者的身體狀況也因藥物敏感性和耐受差異呈現一系列治療應激創傷變化。

綜上，信息技術與醫療相結合是未來醫療衛生事業發展趨勢，WfO作為人工智能醫療的先行者之一，可以幫助腫瘤醫師快速，準確做出決策，預防和減少醫療差錯, 使臨床腫瘤治療有證可循、有據可依，有益于提高臨床的科學性、規范化和腫瘤診療水平。