基于ROC曲線預(yù)測華法林治療患者抗凝強度的研究

劉小暢，顧智淳，于佳雪，李 增

華法林是一種雙香豆素衍生物，由于其有效的抗凝作用和低廉的價格，至今仍是臨床使用最多的口服抗凝藥物。但是華法林治療窗窄，治療的個體差異大，抗凝治療初期不易確定華法林的維持劑量，用藥不足易發(fā)生血栓栓塞，使抗凝治療失敗，而用藥過量則導(dǎo)致出血，嚴(yán)重將危及生命[1]。傳統(tǒng)的華法林劑量調(diào)整方法是依靠經(jīng)驗反復(fù)檢測，往往需要耗費數(shù)周時間才能使得國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized radio,INR)達到目標(biāo)范圍。目前研究[2]顯示，華法林基因多態(tài)性及臨床因素僅能解釋40%～60%的劑量差異。因此，合適的初始劑量、并在較短的調(diào)整周期內(nèi)使INR值達標(biāo)是實現(xiàn)華法林個體化給藥的關(guān)鍵。該研究通過測定抗凝患者的起始INR值和穩(wěn)態(tài)INR值，利用ROC曲線分析起始INR值對穩(wěn)態(tài)INR值是否達標(biāo)的預(yù)測能力，為臨床使用華法林快速安全的達到抗凝劑量提供詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料選擇2015年1～12月在上海交通大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院心內(nèi)科接受華法林治療患者共347例。排除標(biāo)準(zhǔn)：非首次服用華法林患者；華法林日劑量大于或小于2.5 mg；未檢測服用華法林2 d后或7 d后的INR值；服用華法林起始劑量7 d內(nèi)調(diào)整劑量；同時服用與華法林存在確定藥物相互作用的患者。最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者共108例，其中房顫患者69例，肺栓塞患者39例。

1.2 方法

1.2.1藥物治療方法 所有患者給予華法林(2.5 mg/d)2 d后檢測INR值，首劑量服用7 d后，再次檢測INR值。入選患者可同時使用與華法林不存在相互作用的藥物。將服用華法林2 d后的INR值定義為起始INR(initial INR,IINR)值，給予首劑量后7 d的INR值定義為穩(wěn)態(tài)INR(stable INR,SINR)值，穩(wěn)態(tài)INR<2定義為穩(wěn)態(tài)抗凝強度未達標(biāo)(under target，UT)。

1.2.2INR值測定方法 使用美國Instrument Laboratory公司的ACL 9000型全自動凝血分析儀和配套凝血活酶試劑的檢測系統(tǒng)檢測INR值。凝血檢測均使用 IL公司提供的配套試劑、質(zhì)控品(正常水平、異常水平)和校準(zhǔn)品。重組凝血活酶試劑用于ACL 9000儀器時ISI為0.83。凝血活酶試劑用于ACL 9000儀器時ISI為1.45。全血標(biāo)本用枸櫞酸鈉(109 mmol/L) 抗凝真空采血管采集，抗凝劑和血漿比例1 ∶9，采集完畢于3 000 r/min離心10 min，4 h內(nèi)上機完成檢測。樣本采集、傳遞和處理參考美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(NCCLS)H 21- A 4[3]及H 47- A[4]文件執(zhí)行。

2 結(jié)果

2.1 患者特征及實驗室指標(biāo)值共入組108例患者，其中男66例(61.1%)，女42例(38.9%)，肺栓塞患者39例(36.1%)，房顫患者69 例(63.89%)。年齡、疾病、危險因素、是否合并糖尿病、聯(lián)合用藥情況見表1。

表1 患者特征資料(n=108)

2.2 IINR值預(yù)測華法林UT的效力ROC曲線下面積(AUC)為0.872(95%CI:0.772～0.973，P<0.001)。 根據(jù)Youden指數(shù)(Sen+Spe- 1)計算IINR的最佳預(yù)測臨界值為1.145。利用預(yù)測臨界值進行診斷試驗，診斷UT的敏感度(Sen)為82.65%，特異度(Spe)為80%，陽性預(yù)測值(PPV)為97.59%，陰性預(yù)測值(NPV)為32%，準(zhǔn)確度(ACCU)為82.4%，見圖1。

圖1 ROC曲線分析IINR預(yù)測UT的效力

3 討論

華法林為臨床廣泛應(yīng)用的經(jīng)典口服抗凝藥物，在房顫、靜脈血栓栓塞癥、人工心臟瓣膜置換患者全身性栓塞的預(yù)防等方面發(fā)揮著基石作用。華法林導(dǎo)致出血和再栓塞的風(fēng)險不可忽視，在評估INR與華法林不良反應(yīng)的關(guān)系時顯示，近乎50%出血事件的發(fā)生與抗凝過度(INR過高)有關(guān)，而近半血栓栓塞事件則與抗凝不足(INR過低)有關(guān)，因此應(yīng)用華法林既要保證其抗凝療效，同時也需平衡出血和再栓塞的風(fēng)險。本研究納入的均為房顫和肺栓塞的患者，抗凝強度指標(biāo)INR須維持在2～3最佳治療范圍內(nèi)。據(jù)統(tǒng)計穩(wěn)定抗凝治療需要數(shù)周到數(shù)月的時間，即使穩(wěn)定，INR 維持在有效范圍內(nèi)的時間只占治療時間的40%～60%，余下未達標(biāo)時間，特別是在初始治療期間，經(jīng)歷出血或血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險將會顯著增加[5-7]。因此，在治療初期使INR盡快達標(biāo)可最大限度地減少并發(fā)癥的發(fā)生。

華法林口服胃腸道吸收迅速而完全，生物利用度高達100%。吸收后與血漿蛋白結(jié)合率達98%～99%。服藥后12～18 h起效，36～48 h達抗凝高峰，維持3～6 d，半衰期約37 h，需2～7 d才達到最大藥效，華法林個體差異大，影響華法林的因素眾多，因此，本研究試圖探討從個體給藥后對華法林起始INR值的反應(yīng)差異來判斷7 d后華法林INR值是否達標(biāo)，以便在給藥初期就可迅速調(diào)整華法林劑量，使其迅速達標(biāo)。目前探索華法林達標(biāo)劑量與相關(guān)影響因素的研究主要停留在華法林個體化劑量相關(guān)的基因多態(tài)性及華法林劑量預(yù)測模型，都不能完全解釋華法林的個體差異。飲食、用藥、疾病都會對華法林產(chǎn)生影響，因此根據(jù)個體的起始INR值情況來調(diào)整華法林劑量，是一個很好的選擇，目前國內(nèi)外暫無此類型的研究。美國胸科醫(yī)師學(xué)會抗栓治療與血栓預(yù)防指南第9版(ACCP9)[8]指出：華法林初始劑量的選擇較為靈活，應(yīng)根據(jù)個體對華法林的敏感性、年齡、體質(zhì)量、伴隨治療及合并癥來選擇不同的初始劑量。華法林抗凝治療中國專家共識[9]指出：因中國人與西方人肝藥物代謝酶存在差異性，其華法林平均劑量低于西方人，建議初始劑量為1～3 mg，本研究納入房顫和肺栓塞患者，初始華法林劑量從2.5 mg開始。利用ROC曲線檢驗起始INR值預(yù)測7 d后穩(wěn)態(tài)抗凝強度未達標(biāo)的效力，結(jié)果顯示AUC為 0.872，提示預(yù)測效力好。當(dāng)起始INR值的最佳預(yù)測臨界值為1.145時，診斷穩(wěn)態(tài)抗凝強度未達標(biāo)的敏感度為82.65%，特異度為80.00%，陽性預(yù)測值為97.59%，陰性預(yù)測值為32.00%，該結(jié)果提示，當(dāng)起始INR<1.145時，給予2.5 mg華法林口服，每晚1次，7 d后INR<2可能性為97.59%。當(dāng)起始INR>1.145時，給予2.5 mg華法林口服，每晚1次，7 d后的穩(wěn)態(tài)INR>2可能性為32.00%。故當(dāng)患者起始INR<1.145時，即可增加華法林劑量。使華法林INR值快速安全達標(biāo)，以減少血栓栓塞風(fēng)險，增加患者的依從性，減少INR的檢測次數(shù)。

本研究的局限性包括：① 單中心，回顧性研究，研究樣本量較少；② 未分析應(yīng)增加的華法林劑量；③ 未觀察研究對象的調(diào)整劑量后INR值變化；④ 本研究排除了同時服用與華法林存在確定藥物相互作用的患者，但心內(nèi)科患者多存在合并癥，需不可避免的合用其他藥物，如胺碘酮、奧美拉唑、西咪替丁、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、伏立康唑、口服避孕藥、卡馬西平等，由于這些藥物會使INR值升高或降低[10]，因此IINR對這類患者SINR是否具有預(yù)測效應(yīng)尚不可知。需進行高質(zhì)量的多中心、大樣本、不同合并用藥亞組的隨機臨床研究，以期通過IINR來指導(dǎo)華法林的劑量調(diào)整，使患者快速安全的達到目標(biāo)INR值。